抗肿瘤治疗所致中性粒细胞减少症

1、化疗导致的中性粒细胞减少症（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）指肿瘤患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）的降低，即血常规结果中 ANC<2.0×10⁹/L¹；严重的 CIN 定义为 ANC<0.5×10⁹/L 或 ANC<1.0×10⁹/L 但预计在随后的 48 h 将下降至 0.5×10⁹/L²。包括临床常见的化疗所致中性粒细胞减少症，也包括放疗、靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗所致的 CIN¹。

2、CIN 的谷值通常出现在化疗后第 7~14 天²，典型的临床表现有发热（体温≥38 ℃），发冷或出汗，喉咙痛、口腔溃疡或牙痛，腹痛，肛周疼痛，尿痛或尿频，腹泻，咳嗽或呼吸急促，切口、伤口或导尿管周围红肿或疼痛，阴道分泌物异常或瘙痒³。

3、CIN 是应用化疗药物后最常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应，ANC 减少的程度和持续时间与化疗药物的种类、剂量、患者自身因素以及联合用药有关。化疗导致的 CIN 和粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒症等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡²。

根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版（common terminology criteria for adverse events version 5.0，CTCAE 5.0）将 CIN 分为 4 级，详见表 1。

1、中性粒细胞发育成熟的生理过程

骨髓是人体主要的造血器官，造血干细胞是最原始的造血细胞，造血干细胞可进一步分化成各系造血祖细胞²。原始粒细胞是目前最早可识别的中性粒细胞，随后原始粒细胞进一步分化发育为早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞，最终分化为成熟的中性粒细胞，并释放至外周血，中性粒细胞释放至外周血后的半衰期约为 8~12 h。从原始粒细胞发育分化至成熟中性粒细胞的整个过程约需 7~14 d。未受损的骨髓每天约可以产生 6×10⁸个至 4×10⁹个成熟中性粒细胞，骨髓中成熟中性粒细胞的储备量约为 2.5×10¹²个，是外周血成熟中性粒细胞总数目的 12~20 倍⁵。发育成熟的示意图见图 1-2。

2、CIN 的机制及特点

化疗药物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时更新，导致循环中的中性粒细胞计数减少¹。化疗引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤。

(1) 急性骨髓抑制

当化疗药物导致造血祖细胞耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时造血干细胞启动自我更新并增殖分化成造血祖细胞以维持造血系统稳态。

(2) 潜在骨髓损伤

当化学药物引起造血干细胞自我更新能力发生障碍时，将导致潜在骨髓损伤²。

中性粒细胞降低的程度与使用治疗药物的种类和剂量有关^1-2。

1、在应用细胞周期特异性药物（如紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等）7~14 天后，外周血中性粒细胞出现低谷，14~21 天中性粒细胞恢复。

2、在应用细胞周期非特异性药物（如多柔比星、环磷酰胺等）10~14 天后，外周血中性粒细胞出现低谷，21~24 天恢复，建议于 8~14 天检查患者血常规⁸。

3、当患者采用高剂量或密集方案化疗时，患者的外周血中性粒细胞更可能出现低于正常范围的长时间谷值^1-2。

抗肿瘤治疗所致 CIN 因肿瘤类型、治疗药物种类、治疗方式、国家/地区/种族等的不同而呈现较大的差异，详见表 2^9-10。

1、相对而言，嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T‑cell，CAR‑T）治疗期间骨髓抑制的发生率普遍较高^11-12，化疗药物所致的骨髓抑制发生率高于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）^13-15；

2、与单用 ICIs 相比，ICIs 联合化疗所致骨髓抑制的发生率更高¹⁶。而靶向药物所致的骨髓抑制，因其作用靶点不同而有不同的发生率^17-18。此外，相比于单纯放疗¹⁹，同步放、化疗的骨髓抑制发生率更高²⁰。

1、定义：中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）：严重的中性粒细胞降低（3 级或 4 级，即 ANC＜1.0×10⁹/L）合并发热。

2、基于 FN 发生风险的化疗方案

(1) 高风险方案：对初治患者的 FN 发生率>20% 的化疗方案，详见「下文-表 13」。注：如果患者在前一个治疗周期中曾出现 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少事件（ANC 谷值或治疗当日 ANC 影响原计划的化疗剂量），但本周期未计划降低剂量强度，则此患者从现在开始属于高风险患者。

(2) 中风险方案：FN 发生率为 10%~20% 的化疗方案，详见「下文-表 14」。

(3) 低风险方案：FN 发生率<10% 的化疗方案¹。

1、肿瘤治疗相关因素

(1) 化疗

1) 化疗药物可以杀伤中性粒细胞，同时抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时更新，导致循环中的中性粒细胞数量减少。

2) CIN 的发生风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或序贯、剂量强度与疗程密度等。目前尚无统一的风险评估模型，需要综合患者个体及实际情况进行临床判断。

(2) 放疗

放疗是 FN 发生的独立风险因素。骨髓是对放射线高度敏感的组织，其损伤程度取决于放射剂量大小、照射部位和范围、照射时间等，主要影响粒细胞系。

(3) ADC 靶向治疗

抗体药物偶联物（ADC）的血液毒性主要由有效载荷（细胞毒药物，如美坦辛衍生物、deruxtecan、伊立替康活性代谢物 SN-38、duocarmycin 前体药物、单甲基澳瑞他汀 F、单甲基澳瑞他汀 E 等）的非特异性分布，以及 Fcy 受体介导的非特异性摄取等因素共同驱动，如 ADC 中的有效载荷通过非特异性摄取进入骨髓中的分化粒细胞，导致细胞功能受损或死亡；ADC 通过 Fcy 受体或巨胞饮作用进入巨核细胞和中性粒细胞前体细胞，导致胞内载荷蓄积，引发细胞凋亡等^21-24。

2、患者自身因素

患者自身的相关因素是影响 FN 发生风险的重要因素，如有下列任何一项相关因素，即使接受中风险化疗方案，也建议使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）类药物进行预防治疗^8,25-26。包括：

(1) 年龄>65 岁且接受全量化疗；

(2) 既往接受过化疗或放疗；

(3) 持续中性粒细胞减少症（>10d）；

(4) 肿瘤侵犯骨髓；

(5) 近期手术和/或开放性创伤；

(6) 肝功能不全（胆红素>2.0 mg/dl）；

(7) 肾功能不全（肌酐清除率≤50 mL/min）；

(8) 既往发生过 FN；

(9) 恶性血液淋巴系统疾病；

(10) 慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒（HIV）感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；

(11) 营养/体能状况差；

(12) 进展期疾病；

(13) 合并心、肺、内分泌等基础疾病¹。

超过 80％的血液肿瘤患者和 10％~50％的实体肿瘤患者在≥1 个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热²⁷。

1、血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死亡率，其血流感染（bloodstream infection，BSI）的相关死亡率达 7.1％~42％^28-30。

2、在实体瘤中，化疗相关的 FN 发生率为 13%~21%。通常 FN 在化疗第一周期的发生率更高（23%～36%）³¹。

3、感染部位

粒缺伴发热患者的临床表现常不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。能明确感染部位者占 50％左右，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周和 BSI 等³⁰。

4、病原体

我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于 BSI 数据，与国外调查结果基本一致。

(1) 致病菌以革兰氏阴性杆菌为主，占 50％以上²⁷。病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异^28,32-35。

1) 常见革兰氏阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；

2) 常见革兰氏阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。

(2) 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）和北京大学人民医院单中心粒缺伴发热 BSI 流行病学研究显示：

1) 成人 BSI 以革兰氏阴性杆菌为主，最常见的病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，革兰氏阳性球菌中最常见的是葡萄球菌属^28,36-37。

2) 上海和广东地区血液科数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和草绿色链球菌群等为主^33,38。总体而言，我国不同区域粒缺伴发热 BSI 的病原谱基本相同，但与医院其他科室存在差异。

3) 值得一提的是，草绿色链球菌群从免疫功能正常群体血液分离出时可能被作为污染菌，但该菌在粒缺患者中可引起临床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌，血液科不可忽视该菌群³⁹。