乙肝病毒再激活

HBsAg 血清阳性，基线 HBV DNA 水平高，乙型肝炎 E 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）血清阳性，HBV 感染已治愈患者无抗-HBs，或合并感染 HCV、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）或人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是 HBVr 的危险因素^1-2。

1、乙肝病毒感染状态

(1) 回顾性研究显示，抗-HBs 阳性供者对抗-HBc 阳性 HSCT 受者有保护作用^3-4。供者缺乏抗-HBs 时，HSCT 受者更易发生 HBVr⁵。这也为预防 HBVr 提供了一个很好的方向。

(2) 移植受者中 HBsAg 阳性者 HBVr 风险最高，HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性者次之。

(3) 研究表明 HBsAg 再现是预测 HBVr 的最重要依据，高抗-HBc 滴度为 HBVr 的危险因素，抗-HBc 是目前检测 cccDNA 持续存在最好的标志物⁶。

(4) 患者血清 HBV DNA 水平与 HBVr 风险正相关⁷。在 HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性受者中，低抗-HBs 水平患者 HBVr 风险增加^7-8。

(5) 一项回顾性研究显示，有 5.4％的多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者在 HSCT 前化疗期间抗-HBc 转阴，此类患者仍存在 HBVr 风险，提示我们需要全面回顾 HBV 感染史⁹。

2、乙肝病毒基因型

HBVr 与受者的 S 基因免疫逃逸突变和供者的前核心/核心启动子突变相关¹⁰，HBV 基因型与 HBVr 之间的关联值得进一步研究。

3、合并其他病毒感染

HBV 与其他病毒如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）等的合并感染也可能增加 HBVr 风险¹¹。

1、造血干细胞移植

HBVr 是造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）的常见并发症⁵。

(1) 最近一项历时 11 年的回顾性研究首次将三个治疗组[异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT）、自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，auto-HSCT）、含利妥昔单抗的化疗]的 HBV 再激活率进行比较，allo-HSCT 组最高，auto-HSCT 组次之。auto-HSCT 受者相比 allo-HSCT 受者细胞免疫抑制较弱，时间较短，但同样是 HBVr 的独立危险因素。

(2) 日本一项回顾性研究表明，HBV 感染已缓解的患者经 auto-HSCT 移植后 2 年和 5 年的 HBVr 累积发生率分别为 16％和 30.6％¹²。

2、常见药物

导致 HBVr 的常见药物包括抗代谢药物、免疫调节剂、糖皮质激素、小分子抑制剂、生物抗体、化学治疗药物等。B 细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗和奥法木单抗），蒽环类衍生物（如多柔比星和表柔比星），中剂量（10~20 mg/天）或高剂量（≥20 mg/天）泼尼松治疗（持续≥4 周），含类固醇化疗，以及 TNF-α 抑制剂（如英夫利西单抗和依那西普）是 HBVr 的危险因素^1-2。随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor，TKI）^13-16和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）^17-19等新型免疫抑制剂越来越多地用于治疗各种癌症，以及 TNF 拮抗剂^20-25用于治疗许多自身免疫性疾病，这种情况进一步加剧。HSCT 及抗 CD20 药物（如利妥昔单抗）治疗为 HBVr 的高风险因素²⁶。

(1) 风险梯度

HBsAg 阳性人群与 HBsAg 阴性但抗-HBs 阳性人群之间存在 HBVr 风险梯度^2,27-28。

1) HBsAg 阳性患者

1与 HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性患者相比，HBsAg 阳性患者发生 HBVr 的风险高出 5~8 倍。

2在 HBsAg 阳性患者中，再激活的最佳预测指标是基线时 HBV DNA 水平²⁹。

2) HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性的患者

1HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性的患者发生 HBVr 的风险较低，而接受 B 细胞疗法或 HSCT 治疗的患者发生 HBVr 的风险较高。

2在 HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性的个体中，抗-HBs 抗体的存在和滴度与一定程度的 HBVr 防护作用有关^30-31。然而，相关数据有限，目前没有足够的证据支持在这种情况下使用抗-HBs 滴度制定临床决策。

(2) 根据导致 HBVr 的风险不同，将药物分为高、中、低和不确定风险 4 个不同等级，见表 1³²。

男性，年龄较大，存在肝硬化，使用免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）治疗的疾病，如骨髓移植或实体器官移植为 HBVr 的危险因素^1-2。

1、香港一项前瞻性研究表明受者慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD）是 HBVr 的高危因素³³，且 HBVr 风险随免疫抑制持续时间延长而增加。

2、多项研究表明高龄³³和男性^7,11,34为 HSCT 受者 HBVr 的独立危险因素。

3、宿主因素还包括需要免疫抑制治疗的其他基础疾病（如乳腺癌、类风湿关节炎等）^7,11。

中国是乙型肝炎流行地区，60 岁以下人群中 7.18％为 HBsAg 携带者¹⁰。这也导致国内 HSCT 供者和受者常为 HBV 慢性携带者⁴⁰。

1、HSCT 治疗

既往研究表明，HSCT 受者 HBVr 的高发生率与 HBV 感染（HBsAg 阳性，特别是抗-HBe 阳性）供者的骨髓输注有关。

(1) Wu 等⁴⁰一项队列研究表明，在 HSCT 期间，HBV 病原体可通过干细胞从 HBsAg 阳性供者传播至受者，显著增加 HBVr 风险。HSCT 受者接受 HBsAg 阳性供者的干细胞后，HBVr 的发生率为 48％～55.5％。

(2) 来自日本和中国香港的数据显示，在未进行抗病毒预防治疗的情况下接受 HSCT 的 HBsAg 阳性患者中，HBVr 的风险为 45%~100%，肝衰竭的风险为 15%^41-42。

(3) 接受异基因 HSCT（allo-HSCT）的患者 HBVr 发生率很高（14％～78％），其中未接受预防性抗病毒治疗的患者死亡率为 5％～22％⁴³。

(4) 接受自体 HSCT（auto-HSCT）的患者 HBVr 发生率相对较低，但同样是 HBVr 的高危因素⁸。

2、癌症疾病治疗

(1) 亚太地区的两项荟萃分析显示，在接受含利妥昔单抗方案治疗的 HBsAg 阳性淋巴瘤患者中，HBVr 的风险＞30%^44-45。

(2) 在亚太地区接受化疗的 HBsAg 阳性乳腺癌患者中，HBVr 和 HBV 相关肝炎发作的风险分别约为 22%（范围 14~41%）和 11%（范围 0~21%）^46-49。

(3) 在接受含类固醇方案治疗的 HBsAg 阳性癌症患者中，HBVr 的风险为 26~72%，而在接受不含类固醇方案治疗的患者中 HBVr 的风险为 13~36%⁵⁰。

(4) 来自韩国的数据显示，对于接受 TACE 的 HBV 相关 HCC 患者，HBVr 的风险为 32%（30~43%），HBV 相关肝炎发作的风险为 18%（16~31%）^51-52。基线 HBV DNA 水平＞2000 IU/ml、基线肝硬化和 HCC 多学科综合治疗史与 HBVr 风险较高相关^51-53。

3、TKI 或 ICI 治疗

(1) TKI 目前广泛用作肺癌和慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的靶向治疗。

1) 中国台湾和韩国的研究发现，在接受伊马替尼治疗的 CML 患者中，HBVr 的风险为 26~38.5%^13-14。

2) 中国台湾最近的一项研究发现，在接受表皮生长因子受体抑制剂的非小细胞肺癌患者中，中度 HBVr 的风险为 9.4%¹⁵。

(2) ICI 现已被批准用于治疗各种癌症。中国的病例系列研究表明，在接受 ICI 治疗的 HBsAg 阳性癌症患者中，HBVr 及其相关肝炎的风险分别为 14%（范围 9.1~17%）和 11.7%（范围 9.1~17%）^17-19。

4、自身免疫性疾病治疗

(1) 据报道，用于治疗自身免疫性疾病（如风湿性疾病和炎症性肠病）的 TNF-α 抑制剂伴有 14%~63% 的 HBVr 风险，但在已发表的系列研究中病例数相对较少^20-22。美国胃肠病学协会研究所关于免疫抑制药物治疗期间乙肝病毒再激活的预防和治疗指南也将抗 TNF 药物列为中度风险³⁵。

(2) 在 HBsAg 阳性患者中，缓解病情抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drug，bDMARD/sDMARD）的 HBVr 风险约为 22%（范围 9~63%）^21-25。已在接受托珠单抗（一种 IL-6 受体单克隆抗体）的 HBsAg 阳性风湿病患者中观察到 HBVr、肝炎发作甚至暴发性肝衰竭^54-55。由于抗 IL-6 正在世界某些 COVID-19 大流行地区使用，因此需要在该领域进行进一步的研究⁵⁶。

1、HSCT 治疗

亚太地区的数据显示，在未进行抗病毒预防治疗的情况下接受 HSCT 的已治愈 HBV 患者中，HBVr 的风险为 6%~29%^41,57-59。

2、淋巴瘤患者治疗

(1) 一项荟萃分析显示，接受含利妥昔单抗方案治疗的淋巴瘤患者的 HBVr 风险显著高于接受非利妥昔单抗方案治疗的患者（10% vs. 4%）³⁰。

(2) Ksumoto 等学者已经表明，在 3 期 Goya 和 GALLIUM 研究中，基于 Obinutuzumab 和利妥昔单抗的免疫化疗在 HBV 再激活风险上无显著差异⁶⁰。

(3) 对三项研究中 328 例 HBV 感染已治愈的实体瘤患者进行的荟萃分析显示，HBVr 的中位风险为 3%（范围 0.3~9%）⁴⁸。

3、类固醇治疗

中国香港进行的研究显示，在接受类固醇治疗的单纯抗-HBc 血清阳性患者中，1 年 HBsAg 血清逆转的发生率为 1.8%⁶¹。所有皮质类固醇给药且持续时间超过 7 天的组合都会增加肝炎发作的风险⁶¹。

4、TKI 或 ICI 治疗

对于接受 TKI 或 ICI 治疗的 HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性 患者，有关其 HBVr 风险的数据有限。最近一项中国台湾研究发现，123 例接受 TKI 治疗的 HBV 感染已治愈的 CML 患者均未发生 HBVr¹⁴。

5、风湿病患者治疗

(1) 关于 TNF-α 抑制剂和 DAMARD，亚太地区的数据显示 HBVr 风险约为 3.1%（范围 1.1~5.2%）^20-22。

(2) 最近一项中国台湾研究报告，64 例接受托珠单抗治疗的风湿病患者中有 1 例（1.6%）发生 HBVr⁵⁴。这些领域有待进一步研究。

1、DAA 的最新进展极大地提高了 CHC 感染的治疗成功率，使得在不久的将来有可能根除 HCV²⁹。使用 DAA 成功根除 HCV 的比率在 HCV 单纯感染者与 HBV/HCV 合并感染者之间相当。然而，合并感染患者在 DAA 治疗期间和之后都有 HBVr 的风险，而且 HBVr 比干扰素治疗时发生得更早，临床上更显著^62-75。

2、来自亚太地区的数据显示，HBVr 的风险为 41.1%，HBV 相关肝炎发作的风险为 7.1%，HBV 相关黄疸型肝炎的风险为 2.1%，以及死亡率为 2%。

3、HBVr 风险与基线 HBV DNA 水平无关。基线时未检测到 HBV DNA 的患者仍有发生 HBVr 的风险。在最近的一项研究中，基线定量 HBsAg（qHBsAg）滴度与 HBVr 相关。在基线 qHBsAg＞10 IU/ml 的患者中，HBVr 1 年累积发生率为 42.5%，而基线 qHBsAg＜10 IU/ml 的患者为 18.5%⁷¹。

1、由于宿主对 HBV 的免疫力减弱，HBV 复制和肝细胞 HBV 抗原表达均增强。由于对 HBV 中类固醇反应元件的影响，类固醇治疗可以进一步增强病毒复制。宿主对 HBV 复制的免疫力减弱也可能与针对合并感染 HCV 的 DAA 疗法消除过度活跃的先天免疫有关。

2、该 HBVr 初始阶段是由于药物治疗直接或间接抑制抗 HBV 免疫反应所致，其中 B 细胞耗竭疗法^44-45和 HSCT^80-82的相关风险最高。

3、在实体器官移植中使用 IST、传统化疗[包括经动脉化疗栓塞（tran-sarterial chemo-embolization，TACE）治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）]⁸³以及最近使用的 TKI⁸⁴、TNF 拮抗剂^20-25和蛋白酶体抑制剂治疗各种恶性肿瘤和自身免疫性疾病时也有出现 HBVr 的报道⁸⁵。

4、HBV 基因组还含有类固醇反应元件，长期皮质类固醇治疗与中度至高度 HBVr 风险相关⁸⁶。

5、据报道由于分别对 HCV 或 HDV 进行抗病毒治疗，HCV/HDV 合并感染患者也会间接发生 HBVr^87-88。这种现象反映了病毒与病毒之间的相互作用，其中宿主对一种肝炎病毒的免疫反应抑制了另一种肝炎病毒的复制（通常 HCV 或 HDV 相对于 HBV 占主导地位），针对主导病毒的抗病毒治疗会导致免疫途径的二次下调，从而使 HBV 复制增加。

1、发生在停用 IST⁸²，通过 DAA⁶⁵持续快速抑制 HCV，或通过非 HBV 活性 HAART 治疗持续快速抑制 HIV⁸⁹之后的免疫重建期间。

2、特点是由于停用免疫抑制治疗或通过 DAA 持续快速抑制 HCV，导致 HBVr 免疫抑制作用消退后的免疫重建。这将引发宿主对大量 HBV 抗原负载的肝细胞产生免疫反应，导致肝损伤，表现为血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，伴有轻度肝炎、黄疸型肝炎、肝衰竭甚至死亡（图 1）。