风疹

风疹病毒属于风疹病毒属、马氏病毒科，呈不规则球形，直径为 50-70 nm，具有多形性⁵。病毒接种猴肾细胞后能在细胞中繁殖，但不会出现病变，此外亦能在兔肾、乳田鼠肾及兔角膜细胞等细胞中生长，病毒体能凝集鸡、鸽、鹅及人 O 型血红细胞。

1、风疹病毒仅存在一种单一稳定的血清型， 抗原性稳定，因此 20 世纪 60 年代研发的疫苗至今仍具有保护效力。

2、风疹病毒是一种有包膜、正链、不分节段的单股正链核糖核酸（RNA）（基因组全长约 9762nt）病毒⁶。基因组由约 10000 个核苷酸组成，包含两个开放阅读框，分别编码三种结构蛋白（C、E1 和 E2）和两种非结构蛋白（p90 和 p150）^6-7。WHO 将 E1 基因中的 739 个核苷酸片段作为基因型划分和病毒学监测的靶基因^8-9。基于靶基因序列可划分为 13 个基因型（1a，1B，1C，1D，1E，1F，1G，1H，1I，1J，2A，2B，2C），这些编码结构蛋白的基因组 3' 端近侧三分之一区域的核苷酸序列上存在大约 8-10% 的差异¹⁰。 如今全球主要流行基因型是 1E 和 2B 基因型，且地理分布较为广泛¹¹。随后有研究者进一步提出基因亚型¹²，分别为 1E‑L0，1E‑L1，1E‑L2，1E‑L3，1E‑L4；2B‑L0，2B‑L1，2B‑L2a，2B‑L2b，2B‑L2c，2B‑L3，2B‑L4。其中疫苗株病毒为 2A 基因型或 1a 基因型。

3、1999-2020 年间我国流行 RV 发生了三次基因型/亚型的转换，发生的原因可能有三：

(1) 2012 年以来，我国常规婴幼儿二剂次免疫覆盖率一直保持在较高的水平（>95%），在一定程度上提升了群体免疫力同时也削减了易感人群的数量，使得流行病毒（如 1E‑L1 和 2B‑L1 基因亚型）的传播链逐渐减少并进一步被阻断。

(2) 基因型/亚型的更替伴随着风疹的流行（如 2001—2002 年风疹的流行和 2018—2019 年风疹的复合和暴发），当新的基因型/亚型经境外输入至某一地区后，如果其易感宿主竞争力较本土流行株更为强势时，就可能取代劣势株成为新的本土流行株，从而出现流行基因型/亚型的替换。

(3) 基因型转换与病毒输入的时机以及当时易感人群的分布密切相关。

(4) 除以上因素，BRDII 疫苗株是否能有效保护人群免受输入病毒感染有待进一步研究证实¹³。

人类是唯一已知的风疹病毒宿主^7,14，但最近在哺乳动物中检出了风疹病毒属的两种近亲：从乌干达无症状的大眼蹄蝠中分离出的 ruhugu 病毒，以及从德国动物园一只有袋类动物及两只患有急性脑炎的胎盘哺乳动物中分离出的 rustrela 病毒¹⁵。这三种病毒的包膜蛋白均存在高度保守区，提示这些新发现的病毒可能存在人际传播潜力。

该病毒对热、脂溶剂、紫外线、一般消毒剂和过酸过碱（pH 值<6.8 或>8.1）均敏感¹⁶，56℃ 30 分钟即可灭活；1：4000 甲醛 37℃1 小时可使病毒灭活。

对于出生后罹患的风疹，主要传播途径是吸入了感染者呼吸道分泌物中含有病毒的气溶胶颗粒¹⁷。

1、风疹病毒通过受体介导的内吞作用感染易感宿主上呼吸道的细胞^6,18。

2、初次病毒复制发生在鼻咽部的细胞内以及鼻咽、上呼吸道的淋巴组织中^6,17-18。感染者可能会从口咽部排毒，并且在临床上出现明显的感染症状之前即具有传染性¹⁷。

3、病毒血症发生在感染病毒后的第 5-7 天，可以造成病毒向多个器官播散，包括皮肤、淋巴结，若患者为妊娠状态，还可以播散至胎盘^17,19。斑丘疹于发生病毒血症后的 2-8 天出现，随着体液免疫应答而消退，在此阶段，病毒血症终止^6,18。

1、母体的免疫力，包括自然免疫以及接种疫苗后的免疫，通常可预防宫内风疹感染²⁰。对于易感的孕妇，在感染胎盘后，病毒可能穿过胎盘，并通过发育中胎儿的血管系统传播^6,21-22。胎儿的损害可能来自绒毛膜上皮细胞坏死，病毒诱导凋亡对受感染的细胞造成直接损害，病毒对有丝分裂的抑制和限制前体细胞的发育，以及对血管内皮细胞的细胞病理学损害，导致发育中的器官缺血^18,20-22。怀孕期间的母体风疹感染不一定必然通过病毒垂直传播给胎儿¹⁹，胎儿感染的风险因母体感染的时间而异^22-23。

2、胎儿感染的损害可导致器官发育关键期的细胞死亡和细胞分裂障碍。对感染风疹病毒的流产胎儿进行检查发现，其眼部、耳部、心脏和脑部存在广泛的细胞损伤，并伴有非炎症性坏死²⁴。对患有白内障的胎儿进行的病理检查，可见晶状体原纤维细胞核固缩、胞浆空泡和包涵体。此外，在耳蜗管上皮、心肌以及心脏和大脑血管内的内皮细胞中也观察到了细胞坏死现象。

风疹患者、无症状带毒者及先天性风疹患者均为本病传染源。起病当日及前 1 日传染性最强。约有 2/3 的患者为隐性感染，是重要传染源。先天性风疹患儿出生后即能从鼻咽部及大小便排出病毒，且排毒时间可长达数周至数月之久，易导致人群的感染。

1、后天获得性风疹

风疹病毒通过呼吸道飞沫和直接接触传播，病毒最初在鼻咽部黏膜进行复制，随后扩散至局部淋巴结。病毒血症可导致全身播散性感染。

2、先天性风疹综合征

妊娠女性感染后，病毒血症可导致胎盘感染，胎儿经胎盘途径感染，母体感染后发生 CRS 的风险主要局限于妊娠前 16 周。妊娠前 2 个月感染，CRS 的风险为 65%~85%；第 3 个月感染，风险则降至 30%~35% 且主要表现为单器官受累（耳聋或先天性心脏病）；第 4 个月感染，风险仅为 10%²⁵。妊娠 20 周后的感染几乎不伴有 CRS 风险，而宫内生长受限似乎是妊娠晚期感染的唯一后遗症^26-35。围受孕期母体感染似乎不会增加 CRS 风险³⁶。

1、人群普遍易感，胎儿期或半岁以上人群的易感性高，但由于免疫力随着年龄增长升高，故易患年龄在 1-9 岁之间，发病年龄以 1-5 岁为多，成人亦可发病。男性多于女性，感染后可获得持久免疫力。

2、危险人群包括未完全接种疫苗或未接种疫苗，到风疹流行区旅行，与患有风疹的家庭成员接触，以及免疫缺陷人群^37-38。

2004 年-2019 年我国风疹发病呈现出显著的季节性分布特征，每年 3-6 月份为发病高峰期，12 月份会再次出现小幅回升。在年龄分布上，＜10 岁年龄组儿童风疹发病比例呈整体下降趋势，10~29 岁年龄组青少年和成年人发病比例自 2004 年的 49.1% 逐年上升至 2007-2008 年的 66.5%，随后一直维持在＞50% 水平，该比例在 2017 年后迅速上升超过 70%，并在 2018-2019 年风疹复发和暴发中称为最主要的发病人群，其中 2019 年所占比例最高位 87.6%。监测数据显示，报告的风疹病例中 85% 以上均未接种过风疹疫苗或接种史不详^39-40。

(1) 全球情况

在含风疹成分的疫苗研发和推广之前，风疹病毒呈现低水平地方性流行，每 3 至 8 年就会周期性暴发^41-46，但部分国家比如墨西哥和秘鲁，风疹疫情呈现年度暴发^47-48。在未实施疫苗接种的情况下，风疹发病呈现明显的季节性特征，感染率高峰往往发生在冬末春初^16,19,49，且与学期周期相重合^47,50，多数感染发生在儿童时期^51-53。在引入含风疹成分疫苗前，先天性风疹综合征的发病率为 0.1-0.2 例/千活产儿，在暴发流行期：先天性风疹综合征的发病率升至 0.8-4.0 例/千活产儿⁵⁴。在儿童中风疹感染无性别差异，而在成人中女性罹患风疹多于男性。在推行疫苗接种之前，风疹在 5-9 岁的儿童中最常见^6-7,55。而在目前，年龄≥20 岁的患者占到了报告病例中的大多数²³。

(2) 我国情况

流行病学监测数据显示，风疹疫苗正式纳入我国扩大免疫计划之前，风疹处于自然流行状态，自然流行周期为 7-8 年（流行高峰分别为 1993-1994 年、2001 年和 2008 年）。

(1) 2011 年，世界卫生组织（world health organization，WHO）更新了将含风疹疫苗引入国家免疫计划的首选战略指南，并推荐开展接种活动，主要针对 9 个月至 14 岁的儿童⁵⁶。在 1996 年、2012 年、2014 年和 2016 年，将风疹疫苗纳入常规儿童免疫计划的 WHO 成员国数量分别从 83/193 个（43%），增加到 132/194 个（68%）、141/194 个（72.7%）和 152/194 个（78.4%）^55,57。

(2) 2008 年风疹疫苗正式纳入我国扩大免疫计划，全国范围内最 8 月龄和 18 月龄儿童开展各接种 1 剂次免费常规免疫接种服务，直至 2014 年免疫覆盖率最高约 99%⁵⁸。

自 1969 年引入风疹减毒活疫苗以来，风疹在北美和许多发达国家已经变得越来越少¹⁷。

(1) 从 1969 年到 1989 年，美国每年报告的风疹病例数减少了 99.6%，每年报告的先天性风疹综合症病例数减少了 97.4%²³。从 1998-2000 年，2001-2004 年，以及 2005-2011 年，美国每年报告的风疹病例的中位数分别为 272 例、13 例和 11 例¹⁴。2015 年 4 月 29 日，泛美卫生组织正式宣布在整个美洲地区消除了风疹⁵⁹。

(2) 2018 年，截至 11 月 29 日，日本有 2186 例风疹病例，超过 70% 的病例报告在东京及其周边县市。这比 2018 年 10 月 7 日报告的 1103 例风疹病例大幅增加⁶⁰。

(3) 随着风疹疫苗常规免疫在我国推进，我国报告病例数与发病率呈逐渐下降趋势，2017 年达到历史最低水平（1669 例，0.12/10 万），但 2018 年因输入基因型引起我国部分省份的风疹发病率回升，并在 2019 年引起全国范围的暴发流行（32520 例，2.33/10 万），随后 2020 年再次下降至较低水平（2505 例，0.18/10 万）。

(4) 截至 2018 年 10 月 22 日，中国香港卫生署卫生防护中心在 2018 年仅记录了 6 例本地风疹感染病例，累及 2 名男性和 4 名女性，年龄在 3 至 65 岁之间⁶¹。