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大疱性类天疱疮

Bullous Pemphigoid

文献评审 2025-10-10·最新修订 2025-10-10

谢立夏审核专家
皮肤性病科成都市第二人民医院
万朋杰审核专家
皮肤科上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

2025年10月11日更新要点

重点更新诊断及治疗：

1、诊断：

①病史：需采集准确详细的用药史，特别是近 6 个月使用的药物，如利尿剂、抗生素、DPP-4 抑制剂、免疫检查点抑制剂等。

②病情评估：最常用 BP 疾病面积指数（BPDAI）评分和主观瘙痒程度评分。点此查看原文

2、治疗：不同类型 BP 的优化治疗方案见表 6

①轻度 BP：一线治疗单用外用糖皮质激素；二线治疗系统用糖皮质激素初始剂量 0.3 mg/kg/d、必要时联合免疫抑制剂。

②中重度 BP：系统用激素通常与外用激素联合，推荐泼尼松起始剂量 0.5 mg/kg/d；治疗 1~2 周后，若病情未控制，可将激素加量至 0.75~1 mg/kg/d，同时联合免疫抑制剂或生物制剂治疗。点此查看原文

基础知识

定义

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种自身免疫性表皮下大疱性皮肤病（subepidermal autoimmune blistering disease，SAIBD），临床表现为紧张性水疱和大疱，通常出现在红斑、风团样皮损、湿疹样皮损或正常皮肤基础上，尼氏征阴性，常伴有剧烈瘙痒，可伴有不同程度的黏膜损害。主要影响老年人。

发病机制

BP 的发病机制与抗 BP180 和 BP230 抗体密切相关，通过补体激活系统和非补体系统等途径致病。

抗 BP180 和 BP230 抗体

1、皮肤和黏膜的上皮细胞层与基质细胞层交界处为皮肤基底膜带（BMZ）。基底层角质形成细胞通过黏着半桥粒附着于 BMZ。这些半桥粒由角蛋白（一种中间丝）组成细胞内细胞骨架。黏着连接斑蛋白（包括网蛋白和 BP230）与细胞内角蛋白及跨膜蛋白（如整合素 α6β4 和 BP180）结合，为这些黏着结构提供内部支持^1-2。跨膜蛋白的细胞外部分与层粘连蛋白 332 结合，层粘连蛋白 332 再与 VII 型胶原结合，将 BMZ 锚定至基质层。半桥粒由上述蛋白组成，针对其中任何成分的自身抗体均可导致功能受损，形成类天疱疮特征³。

2、BP 患者血清中存在针对皮肤基底膜带半桥粒蛋白的自身抗体，即抗表皮基底膜抗原相对分子质量 180 000（大疱性类天疱疮抗原 180，BP180）、230 000（大疱性类天疱疮抗原 230，BP230）的抗体，简称抗 BP180 抗体和抗 BP230 抗体。这些自身抗体主要为 IgG 抗体，约 20-60% 的 BP 患者可检测到抗 BP180 IgE 抗体^4-5。

3、抗 BP180 抗体是 BP 主要的致病抗体，与 BP180 胞外膜近端非胶原 16A 区域（BP180 NC16A）结合，激活补体，致肥大细胞脱颗粒，释放蛋白酶等，引发水疱和大疱。

补体和非补体系统激活

1、几乎所有 BP 患者皮肤基底膜带（BMZ）均存在补体因子 C3 沉积，提示补体依赖途径参与炎症和水疱形成⁶。补体依赖途径（尤其是经典途径）通过 “抗体结合→肥大细胞脱颗粒→中性粒细胞激活→补体级联反应” 驱动水疱形成，其中 C5a-C5aR 介导的肥大细胞活化是核心步骤⁷。

2、除了补体依赖途径，非补体依赖途径如 IgG-BP180 复合物的巨胞饮作用、角质形成细胞分泌的促炎因子、IgE 自身抗体和嗜酸性粒细胞介导的免疫效应也在疾病的发病机制中起关键作用^8-10。

中性粒细胞募集与酶活性

1、肥大细胞脱颗粒后，中性粒细胞被募集至基底膜带（BMZ）并激活。在 FCγRIII 基因敲除（FCγRIII−/−）小鼠中，中性粒细胞的活化受到抑制，这表明中性粒细胞的活化依赖于 FCγRIII 与基底膜带（BMZ）结合的 IgG 的 Fc 结构域相结合¹¹。

2、中性粒细胞既是炎症细胞，又是组织破坏的效应细胞，通过释放弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶 9（MMP9）直接参与 BMZ 降解和水疱形成。MMP9 通过调控中性粒细胞弹性蛋白酶活性间接促进病变，两者共同构成 BP 组织损伤的关键通路¹²。

表位扩展

表位扩展指免疫反应靶点从初始显性表位扩展至同一蛋白的其他表位（分子内扩展）或同一组织的其他蛋白（分子间扩展）¹³。表位扩展在 BP 中表现为分子内（BP180 胞外→胞内域）和分子间（BP180→BP230）扩展，与疾病进展密切相关^14-15。T-B 细胞相互作用是驱动表位扩展的重要机制，临床中表位扩展多见于早期且与严重程度相关。

1、分子内表位扩展

针对 BP180 胞外域的自身抗体先于胞内域抗体产生。动物研究发现用包含 BP180 主要抗原区域 NC16A 肽免疫野生型小鼠，可诱导靶向胞内和胞外域的 IgG 抗体，其脾细胞转移至受体小鼠后仍产生类似抗体，表明免疫细胞可驱动表位扩展^14,16-18。

2、分子间表位扩展（BP180 与 BP230 间）

在持续性抗人类 BP180 IgG 的活动性 BP 小鼠模型中，证实存在从 BP180 到鼠 BP230 的分子间表位扩展^14-15。约 50% 的 BP 患者存在表位扩展，主要发生在疾病早期，且与严重程度正相关；从 BP180 到 BP230 的扩展较常见，反向扩展（BP230 到 BP180）罕见^19-20。

药物诱导自身免疫

1、药物因素也与 BP 发病相关，常见的致病药物包括利尿剂（如呋塞米、螺内酯）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂（如西格列汀、沙格列汀、利格列汀等降糖药）、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 抑制剂）和生物制剂（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂）等^21-24。

2、格列汀相关 BP：格列汀类药物可改变免疫耐受，增强嗜酸性粒细胞活化，驱动自身免疫反应。自身抗体主要靶向 BP180 的中部和 C 端表位，而非经典 BP 的 NC16A 结构域，伴随趋化因子（如 CCL11）促炎活性增加，促进嗜酸性粒细胞浸润^25-26。

3、免疫检查点抑制剂相关 BP 可能与免疫检查点维持免疫系统稳态的作用相关，该类药物通过抑制免疫检查点分子增强 T 细胞的活性，过强的免疫反应可能导致免疫系统错误地攻击自身组织，产生抗基底膜带自身抗体，从而诱发 BP^27-28。

BP 与微生物组

1、现有研究表明微生物组在 BP 中作用关键，可将肠道、皮肤微生物改变与疾病发病机制关联。

2、BP 患者肠道微生物多样性降低、有特定变化（如普拉梭菌减少、GABA 相关通路增加），肠道生态失调可能会影响 BP 的疾病活动度²⁹。

3、BP 患者的皮肤微生物中保护性微生物减少、金黄色葡萄球菌（促炎且与 BP 病变相关）增加³⁰。

4、对比 BP 与寻常型天疱疮，肠道微生物特征有差异，普拉梭菌和肠杆菌等关键细菌与疾病特异性抗体相关，提示肠道微生物群具致病作用^31-32。

分类

1、局部/局限性和轻度大疱性类天疱疮

(1) 局限性 BP 是指皮损面积较小，仅累及 1 个体表部位。

(2) 轻度 BP 是指 BPDAI≤19 分的患者。BPDAI 评分标准详见「下文-病情评估」

2、难治性大疱性类天疱疮

BP 患者经过系统/外用激素、免疫抑制剂和/或度普利尤单抗规律治疗 1 个月后仍未控制病情，称为难治性 BP。

流行病学

发病率

1、目前关于 BP 发病率的数据极少。

(1) 在美国，其年发病率为每百万人中 6 至 13 例新发病例，而在中欧地区为每百万人中 12 至 13 例³³。在罗马尼亚为每 10 万人口中 1.46 例，在英国为每 10 万人口中 4.799 例^34-36。国家注册研究表明，BP 的发病率在芬兰最低，为每 10 万人年 1.8 例，在英国最高，为每 10 万人年 7.63 例^34,37。

(2) 最近一项荟萃分析显示，BP 的累积发病率在每 10 万人年 0.12 至 6.6 例之间，全球发病率为 0.82³⁸。

(3) 近几十年来，德国、法国、芬兰、以色列和英国的 BP 发病率增长了 2 倍至近 5 倍^35,39-43。这一增长很可能与人口老龄化、某些 BP 风险因素（如痴呆、特定药物的使用）的增加、诊断技术的改进以及对该疾病的认知提高有关^42,44。

2、BP 多见于 70 岁以上的老年人，其他年龄段亦可发病，儿童罕见⁴⁵。

3、该病在男女中的发病率相等，且无种族差异³³。

4、研究发现，大疱性类天疱疮患者中存在特定的人类白细胞抗原 Ⅱ 类（HLA class II）等位基因，例如白人患者中的 DQB10301 等位基因，以及日本患者中的 DRB104、DRB11101 和 DQB10302 等位基因^46-47。

死亡率

1、在大型研究中，17%-41% 的 BP 患者在确诊一年内死亡，其死亡风险是年龄和性别匹配对照组的 2 倍至 7 倍以上^{34,40,43,48-53}。一项 BP 患者荟萃分析显示，1 年死亡率的合并估计值为 23.5%，且发现欧洲研究中的 1 年死亡率（26.7%）高于美国（15.1%）和亚洲（20.5%）的研究⁵²。在另一项荟萃分析中，BP 的全球 1 年标准化死亡率比为 2.93，欧洲、美国和亚洲之间未发现重大差异⁵⁴。

2、BP 患者的死亡风险因高龄、严重疾病、2 型糖尿病、神经系统疾病、恶性肿瘤、多种药物联用、Karnovsky 评分低、低白蛋白血症以及大剂量全身性糖皮质激素的使用而增加^{48,50-51,53,55}。

诊断

诊断要点：诊断流程参见图 3和表 4。1、临床表现：①病史：发病时间、症状演变、合并症（神经、心血管、肾脏疾病/糖尿病/自身免疫病等）、近6个月用药史（利尿剂/DPP-4抑制剂/免疫检查点抑制剂等）。②典型皮损（图 1）：紧张性水疱和大疱，出现在红斑、风团样、湿疹样皮损或正常皮肤基础上，常伴剧烈瘙痒；水疱多位于躯干、四肢屈侧等部位，尼氏征阴性。2、辅助检查：①组织病理：表皮下水疱，疱液和真皮浅层有

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-10-10

1. Bouameur, J. E., Favre, B. & Borradori, L. Plakins, a versatile family of cytolinkers: roles in skin integrity and in human diseases. J. Invest. Dermatol. 134, 885–894 (2014).

2. Tanaka, T. et al. Production of rabbit antibodies against carboxy-terminal epitopes encoded by bullous pemphigoid cDNA. J. Invest. Dermatol. 94, 617–623 (1990).

3. Shimizu, H., McDonald, J. N., Kennedy, A. R. & Eady, R. A. Demonstration of intra- and extracellular localization of bullous pemphigoid antigen using cryofixation and freeze substitution for postembedding immunoelectron microscopy. Arch. Dermatol. Res. 281, 443–448 (1989).

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、晋亮（中国人民解放军空军特色医学中心）

2025年10月11日 更新要点