外阴鳞状上皮内病变

1、外阴鳞状上皮内病变（vulvar squamous intraepithelial lesion，VSIL）是指发生于女性外生殖器皮肤和黏膜，局限于鳞状上皮内，与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染相关的临床和病理改变，有进展为浸润癌的潜在风险¹。

2、曾用”外阴鲍温病（Bowen disease）”、“红斑角化病”、“外阴原位癌”、“外阴非典型增生”及外阴鳞状上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）等术语，经过 100 年的演变，2012 年开始被称为 VSIL^2-3。

外阴癌前病变术语命名的演进见表 1。

1、ISSVD（1986/2004 年）

国际外阴阴道疾病研究协会（international society for the study of vulvar disease，ISSVD）在 1986 年和 2004 年版的分类中，将外阴上皮内瘤变（VIN）列为外阴鳞状细胞癌的癌前病变，在此基础上将 VIN 分为普通型 VIN（HPV 相关性）和分化型 VIN（differentiated VIN，dVIN；非 HPV 相关型）。

2、LAST（2013 年）

(1) 肛门下生殖道 HPV 相关鳞状细胞病变的命名标准化方案（the lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-assocoated lesions，LAST）推荐采用”鳞状上皮内病变“命名与分类系统，分为两级：低级别鳞状上皮内病变（low-grade SIL，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade SIL，HSIL）。

(2) 但其未涉及 dVIN，忽视了临床和病理不能及早诊断 dVIN 的突出问题。

3、WHO（2014 年）

由于 dVIN 的发病因素及生物学行为等与 LSIL、HSIL 不同，恶变潜能高，2014 年 WHO 第 4 版女性生殖器官肿瘤分类将 dVIN 设为单独一类，即分为 LSIL、HSIL 和 dVIN。

4、WHO（2020 年）

据与 HPV 的相关性，2020 年 WHO 第 5 版分类将外阴病变分为 HPV 相关的 SIL（LSIL 和 HSIL）和非 HPV 相关的 SIL，后者包括 dVIN、分化型外生性外阴上皮内病变（DEVIL）和伴分化改变的外阴棘皮病（VAAD）^4-5。

1、女性外阴 HSIL 的发病率为每年（2.5~8.8）/10 万人⁶，其中 dVIN 占比不足 10%，发病率约为每年 0.05/10 万人，但进展为外阴鳞状细胞癌的风险远高于外阴 HSIL⁷。

2、多见于 45 岁左右女性，近年来在年轻女性中有增加趋势。约 50% 的患者伴有其他部位的上皮内病变，约 38% 的患者病变可自行消退，仅 2%～4% 进展为浸润癌¹。

3、外阴癌前病变发病率呈明显上升趋势⁴：

(1) 美国国立癌症研究所数据库（SEER 数据库）调查显示，1973—2004 年 VIN 和外阴鳞状细胞癌的发病率分别以每年 3.5% 和 1.0% 的速度增长，其中以年轻患者居多⁸。

(2) 荷兰的一项研究表明，外阴 HSIL 的发病率从 1991—1995 年的每年 2.39/10 万人上升到 2006—2011 年的每年 3.26/10 万人，增加了 36.4%；dVIN 从每年 0.02/10 万人上升到 0.08/10 万人，增加了 300.0%⁹。

1、LSIL

(1) >90% 的 VLSIL 与低危型 HPV6、HPV11 型感染有关，少数与高危型 HPV16、HPV18 型感染有关³。

(2) 有研究报告 LSIL 合并 HSIL 患者有低危型和高危型 HPV 同时感染致病的证据，提示二者的发病途径可能不同，高危型 HPV 感染直接导致 HSIL，而不经过 LSIL 阶段^3,10。

2、HSIL

外阴 HSIL 是 HPV 相关浸润性癌的癌前病变，与高危型 HPV 感染相关¹¹，其中 70% 为 HPV16 感染，吸烟和免疫抑制也是相关危险因素。

(1) 一项来自 39 个国家 509 例 VHSIL 的多中心研究显示，HPV16 型的感染率为 77.2%，其次是 HPV33 型（10.6%）和 HPV18 型（2.6%）³。HPV 感染持续时间越长，其 E6 和 E7 癌蛋白更多干扰细胞周期的调节机制，最终导致 HSIL 的发生¹²。

(2) 在 HSIL 中，高危型 HPV DNA 的检出率一般>80%，可高达 85％~96%，其中单一亚型 HPV 感染占 91.6%，HPV16 型的检出率可高达 64％~93％^3,12-13。

3、dVIN 和非 HPV 相关的 SIL

发病机制尚不完全清楚。

(1) dVIN

可能与基底细胞 TP53、PIK3CA、ARID2、HRAS、NOTCH1、CDKN2A、BRAF 及 PPP2R1A 等基因突变和缺血、氧化应激、免疫异常等综合致病因素有关^14-15，尤其是 TP53 突变可能是疾病进展的重要诱发因素。有研究表明，70%~90% 的 dVIN 存在 TP53 突变¹⁶。

(2) 氧化损伤、局部免疫失衡、外阴阴道微生物失调等也可能与外阴硬化性苔藓和扁平苔藓的疾病进展相关¹⁷。