脑性瘫痪（儿童）

脑性瘫痪（简称脑瘫）是一组由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致的持续存在的运动和姿势发育障碍症候群，导致活动受限，常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼问题， 常伴发继发性肌肉、骨骼畸形¹²。

1、脑瘫患儿疼痛的原因

（1）脑瘫患儿致痛因素很多，主要有脑瘫原发症、并发症所致疼痛和治疗性疼痛等。为明确病因，临床需要详细询问病史、进行体格检查及必要的生化及影像学等检查。原发症状和治疗所致的疼痛在临床上常见，具体包括：

1）肌肉痉挛或肌张力障碍：

肌肉长期痉挛可引起主动肌群与拮抗肌群收缩不平衡、肌肉缺血以及肌肉骨骼损伤，继而产生疼痛。另肌群收缩不平衡可诱发关节生物力学对线异常，导致关节畸形、髋关节脱位或半脱位、脊柱侧弯等，这些均可导致继发性疼痛^26，31-33；

2）中枢神经病理性疼痛：

原发病变累及丘脑或者脊髓丘脑束时可发生，是慢性难治性疼痛的可能病因³；

3）治疗性疼痛：牵伸和治疗性支撑、佩戴支具或夹板等均可引起不同程度的疼痛，另外采血、穿刺等医疗操作也可引起疼痛^4-7。

（2）脑瘫并发症所致的疼痛问题也需引起重视，主要有：

1）胃食管反流：

在脑瘫患儿中，胃食管反流的发生率可达59%，如未及时治疗，可引起慢性复发性疼痛^{31-32，34-36}。

2）病理性骨折：

脑瘫患儿常合并骨质疏松，20％的脑瘫患者在一生中至少有1次股骨骨折史⁸，骨折可导致急性剧烈疼痛。

3）口腔疾病：

脑瘫患儿中龋齿发生率为60%～97%，龋齿继发牙髓炎或根尖周炎时会出现持续性疼痛⁹。

4）便秘：

脑瘫患儿便秘发生率高，便秘通常会引发肛门直肠疼痛^32，34-36。

5）其他：

感染性疾病（中耳炎、胰腺炎、胆囊炎、尿路感染等）和外伤等^31，34是新发疼痛的常见原因。

（3）脑瘫患儿疼痛病因复杂，建议临床工作者进行详细的病史询问、体格检查，必要时结合生化指标、影像学等相关检查，客观和全面地分析病因。

2、脑瘫的病因

脑瘫的病因学高度复杂，涉及非遗传学和遗传学因素，特别是产前、产时和产后的单个或多个危险因素的相互作用^10-11。近年来，分子遗传学、代谢组学和蛋白组学等新技术进展为脑瘫的精准诊断和精准治疗带来了机遇，但随之而来的是正确选择脑瘫病因学诊断方法的挑战。

（1）非遗传学病因

产前、产时和产后的生物学和环境因素仍然是脑瘫的主要高危因素。如宫内感染、宫内生长迟缓、绒毛膜羊膜炎、先天性脑发育畸形、早产和低出生体重、各种新生儿脑病、败血症、胎儿或新生儿脑卒中等^12-14；婴儿期各种脑炎或脑病、中毒、创伤、脑卒中。脑瘫临床诊断中将上述高危因素作为重要参考条件，必须通过详细病史询问获得。

（2）遗传学病因

脑瘫的遗传学病因涉及多种复杂机制，包括易感基因多态性、单基因病、CNVs等。

1）易感基因：

脑瘫易感基因核苷酸多态性因子较多，主要包括载脂蛋白e（apolipoprotein E，ApoE）、莱顿v因子等血栓形成相关因子、白细胞介素6和8、骨桥蛋白等，这些因子通过血栓形成前状态、早产和过度炎症反应等增加遗传易感性，在某种程度上诱发脑瘫的发生及发展[1t体]。然而，有些专家对易感基因多态性研究的结果提出质疑，无法得出一致性结论，部分研究结果有待于重复实验验证^15-16。

2）单基因致病性变异：

脑瘫患儿携带基因致病性变异的病例比预想的要多^17-19，主要与脑瘫关键神经通路的发育过程有关。正常或非特异性颅脑MRI表现的足月儿脑瘫中致病或可能致病性变异的阳性率高达52.9％²⁰，报道的致病性变异包括遗传痉挛性截瘫基因（CYP2Ul、SPAST、AMPD2），与早期婴儿癫痫性脑病和神经发育疾病相关的基因（SCN2A、CACNAlA、GNAOl、STXBPl），新发现的基因（CTNNBl），非进展性共济失调基因（ITPRl）²¹，KANKl基因杂合缺失可导致痉挛性四肢瘫痪伴中．重度智力障碍等²²。国内外对于脑瘫患儿单基因病的报道逐渐增多，但其中有些基因变异的致病性还需要功能验证和进一步追踪研究，脑瘫患儿送检基因检测以及检测结果的解释均需谨慎。

3）CNVs：

可解释lO％～20％不明病因的脑瘫病例^23-24，结构性重排致病性较强，少见或新发的CNVs看起来与更严重的功能障碍相关²⁵。染色体异常如2p25.3微缺失，22q11.2微缺失或重复，Xp单体等可见于脑瘫²⁶。

4）候选基因：

全外显子组测序（whole exome sequencing，wES）研究发现，在非选择的脑瘫队列中，14％的患儿检测到致病性变异，还发现了多个新的脑瘫候选基因²²，包括TUBAlA、SCN8A、KDM5C、AGAPl、JHDMlD、MASTl、NAA35、RFX2和wIPl2基因的新生杂合变异，L1CAM、PAK3、CD99L2和TENMl基因中半合子X．连锁变异等，这些候选基因在脑瘫致病性和发病机制中的作用有待于进一步证实。

（3）脑瘫的病因高度复杂，非遗传学病因仍然是主要高危因素；遗传因素占脑瘫病因的20％～30％；脑瘫的遗传学病因检测处于发展初期，遗传变异在脑瘫发病中的致病性和机制需要谨慎判断、进一步功能验证或研究证实。

据不完全统计，国际上脑瘫发病率可达0.20%～0.35%¹，中国现有脑瘫患者约500万，且每年以5万的速率递增。

临床上根据神经病理学特点将脑瘫分为以下类型^2,27：

1、痉挛型占脑瘫人群的70％～80％，以速度依赖性肌张力增高、痉挛姿势、选择性运动受限和病理性反射为特点，病变位于锥体系通路，根据受累肢体情况可进一步分为单侧性瘫（包括单肢瘫和偏瘫）和双侧性瘫（包括双瘫、三肢瘫、四肢瘫）；

2、不随意运动型占10％～20％，以肌张力不稳定、非对称姿势和不随意运动为特点，可以表现为肌张力障碍、舞蹈、手足徐动，病变位于锥体外系的基底节区；

3、共济失调型占5％左右，以肌张力低下、平衡和共济障碍、运动启动缓慢和协调不良为特点，病变位于小脑及其联络通路；

4、混合型脑瘫可以是上述两种类型的混合出现。