药物性肝损伤

分为固有型、特异质型和间接型 ¹。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤。

1、固有型 DILI

由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成，与剂量相关，达到一定剂量阈值或暴露水平的个体可发生肝损伤，具有可预测的特点。

2、特异质型 DILI

由于代谢酶、转运蛋白等相关细胞因子的基因多态性导致的酶与其他蛋白功能异常，从而对某些药物较易产生免疫应答反应，其损伤程度与药物的剂量以及作用机制无明确相关性²（来源于药物性肝损伤肝移植治疗进展）。仅在接触该药物的少数易感人群发生，通常被认为与药物剂量无关，且无法根据已知的药理作用预测，其发生主要与独特的宿主特征相关，如代谢特异质和免疫特异质。

3、间接型 DILI

是因为某些药物通过改变或加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤。例如大剂量激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、激发免疫导致的免疫介导的肝损伤，如免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的肝损伤、药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）等。

可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和特殊临床表型。其中前 3 种类型可根据 R 值计算确定。特殊临床表型，包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞等，以血管性肝损伤为主要表现。

1、肝细胞损伤型约占 42%～59%，用药后出现 ALT 或 AST 显著升高，类似“急性肝炎”发作，是 DILI 最常见的临床表型。

2、胆汁淤积型以 ALP 和 / 或 γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现，约占 20%～32%。

3、某些药物可导致一些特殊的临床表型 ^3-4。

包括急性、慢性肝损伤型，还包括一些特殊的临床表型（见表 1）^5-6。

1、具有潜在肝毒性风险的药物特性

(1) 剂量和亲脂性：

1) 剂量

1固有型 DILI：肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。

2特异质型 DILI（idiosyncratic DILI，IDILI）：认为与剂量无关，但一些研究表明，不是无关，可能需达到一定的剂量阈值 ^23-24。

2) 高亲脂性（油水分配系数>3）和 /或高日剂量（>100 mg），即“两因素法则”药物可能会增加 IDILI 的发生风险 ^25-26。

(2) 体内活性代谢产物（active metabolite，RM）形成在 IDILI 发生中可能发挥重要作用 ²⁶。

(3) 影响三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依赖性胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）和线粒体功能的药物诱发 DILI 的风险更高 ²⁷，如环孢素 A、波生坦、曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制 BSEP 功能相关 ^28-29。

2、药物相互作用

一些药物在联合使用时可增加肝毒性 ³⁰，如联合使用 CYP450 酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时，可增加丙戊酸的肝毒性风险。同样，利福平作为一种强效的 CYP450 酶诱导剂，与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时肝毒性风险。

1、非遗传因素

(1) 年龄

年龄并非是所有药物引起 DILI 的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林-克拉维酸钾、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险 ³¹。

(2) 性别

女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）³²。

(3) 酒精和妊娠

大量饮酒可增加特定药物[如对乙酰氨基酚（Acetaminophen、Paracetamol，APAP）、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷]的 DILI 风险。四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期 DILI 风险的药物 ³³。

(4) 伴随疾病

可能会增加某些特定药物的 DILI 风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病 ^34-35。

2、遗传因素

DILI 的遗传易感性可能与药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（human leukocyte antigen，HLA）等的基因多态性密切相关。CYP450 的遗传多态性，可能与某些药物的 DILI 风险增加相关 ^36-37。HLA 基因多态性与一些特定药物的 DILI 风险相关 ¹⁸。PTPN22 的 rs2476601 变异增加了多种药物的 DILI 风险，包括阿莫西林-克拉维酸钾、特比萘芬、氟氯西林和氟哌酸等 ³⁸。

药物在肝脏需经肝药酶特别是细胞色素 P450（CYP450）酶系的代谢，CYP450 酶系对药物的代谢有双重性，当解毒被抑制或增强药物毒性被诱导时都可引起肝脏损伤。药物经 CYP450 酶系代谢后，与还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等蛋白或氨基酸结合，进一步促进其排泄，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等不足时会产生肝毒性 ^41-42。

基因的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，最终表现为药物代谢的多态性。CYP 酶系是由众多 P450 酶组成的代谢酶系统，该系统中的不同 酶由不同的基因编码。若某一种 P450 酶基因发生突变，则可使其表达的酶蛋白活性异常，对药物的 代谢能力下降，如异烟肼慢代谢型者出现肝损伤的几率就明显高于快代谢型者。当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时，谷胱甘肽合成减少，进而可使药物或其代谢产物在体内蓄积。此外，人类白细胞抗原（HLA）基因多态性可能导致人体更易对药物引起适应性免疫反应 ⁴¹。

1、在少数特异性个体中，药物及其代谢物可能作为半抗原与肝内的特异性蛋白结合形成抗原，或在 CYP450 的作用下生成 CYP450⁃药物加合物，使 CYP450 酶的活性丧失，或激活针对 CYP450 的免疫反应，通过细胞毒作用损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

2、CYP450⁃药物加合物还可被抗原提呈细胞上主要组织相容性复合体⁃Ⅱ（MHC⁃Ⅱ）类分子所识别并与 T 细胞受体（TCR）、CD4 分子相互作用激活 T 细胞。被激发的 Th1 反应通过释放干扰素 γ（IFN⁃γ）等细胞因子激活库普弗细胞，产生炎症因子 TNFα 和 IL⁃1 并促进 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）前体细胞向 CTL 转化，通过直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

3、被激发的 Th2 反应通过释放 IL⁃4、IL⁃5 诱导 B 细胞活化，产生抗体并促进嗜酸细胞向汇管区聚集 ⁴³。嗜酸细胞释放过氧化物酶、嗜酸细胞源性神经毒素、嗜酸细胞阳离子蛋白等损伤胆管上皮细胞。CYP450⁃药物加合物介导的免疫反应还可激活 NK 及 NKT 细胞，通过介导抗体依赖细胞毒（ADCC）以及直接接触杀伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

4、ICIs 肝毒性为免疫介导的肝损伤 ^1,44，过度免疫激活造成类似自身免疫性的炎症反应 ^45-46，遗传易感性可能也起重要作用。

DILI 在普通人群中的真实发生率常很难确认。由于研究方法、研究人群、诊断标准、处方习惯等不同，目前报道的各国基于普通人群的流行病学数据差异较大，真实发生率可能更高 ¹⁸。

1、法国和冰岛基于人群的前瞻研究结果显示，普通人群中 DILI 的年发生率分别为 13.9/10 万和 19.1/10 万 ^12,47；

2、美国、西班牙和瑞典的年发生率均低于 4.0/10 万 ^48-50；

3、在亚洲，韩国普通人群中的 DILI 年发生率约为 12/10 万 ⁵¹。

4、我国估算的年发生率至少为 23.80/10 万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势 ¹⁸。

住院患者中的 DILI 发生率约 1%～6%，显著高于普通人群 ¹⁸。此外，DILI 是不明原因肝损伤的重要病因。

1、因黄疸就诊的患者中，DILI 约占 2%～10% ⁵²；

2、因急性肝损伤住院的患者中急性 DILI 约占 20% ⁵³。

3、DILI 正成为全球急性肝衰竭（ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加 ¹⁸。在美国，约 50% 的 ALF 由对乙酰氨基酚（APAP）和其他药物导致 ⁵⁴。