Crigler-Najjar综合征

Crigler-Najjar 综合征（crigler-najjar syndrome，CNS）是一种先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症，为罕见的常染色体隐性遗传性胆红素结合障碍，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT）1A1（即 UGT1A1）缺失或缺陷引起，特征为存在重度非结合型高胆红素血症，可导致永久性神经系统后遗症，即核黄疸。中文称克里格勒-纳贾尔综合征。

1、正常生理机制

（1）UGT1A1 基因编码 UGT，而 UGT1A1 是 UGT 的唯一亚型，是胆红素进行解毒作用的关键酶，参与胆红素结合代谢过程。

1）UGT1A1 酶的编码基因定位于染色体（2q37.8），它由四个共同外显子（exon 2~5）和一个多变的第一外显子（exon 1A1~1A13）构成，第一外显子编码不同的 N 端，此部分决定该酶底物的特异性；

2）UGT 启动子包含 TATA 盒，TATA 盒为精确调节转录起始的 DNA 序列。

（2）衰老的红细胞破坏等原因产生的、与配体蛋白结合的未结合胆红素被运送到肝细胞的光面内质网后，与葡萄糖醛酸结合成结合胆红素，这是体内胆红素代谢的重要方面，该结合过程需要 UGT 的作用。

（3）正常情况下，足月新生儿的 UGT 活性仅为成人的 1%，出生后迅速增加，3 月龄达成人水平。非结合胆红素与白蛋白结合在血液中运输，正常情况下，未结合的非结合胆红素数量可忽略不计（小于 0.1%）^1-2。

2、发病机制

当 UGT 活性降低、不能将循环中的脂溶性间接胆红素转化为水溶性的结合胆红素，就会导致不同类型的非结合性高胆红素血症：Gilbert 综合征、Crigler-Najjar 综合征 I 型和 Crigler-Najjar 综合征 II 型。

（1）Gilbert 综合征为常染色体隐性遗传。

Gilbert 综合征患者的基因缺陷与 Crigler-Najjar 综合征不同，是位于 UGT1A1 启动子区域；一些 Crigler-Najjar 综合征相关结构突变的杂合子携带者的另一等位基因常也有 Gilbert 型启动子，这种联合缺陷导致在一些 Crigler-Najjar 综合征患者家庭成员中发现中等水平的高胆红素血症，其水平与 Ⅱ 型 Crigler-Najjar 综合征中相近。Gilbert 综合征患者可在应激或禁食时出现高胆红素血症。

（2）Crigler-Najjar 综合征是由于 UGT1A1 编码区域不同部位的基因突变，导致 UGT1A1 酶活力减少甚至缺如。无论是非编码区启动子 TATA 盒数目的改变，还是编码区核苷酸序列的改变，都可导致酶表达减少或结构的变化，最终使酶活性降低。由于 UGT1A1 酶活力减少甚至缺如，从而造成胆红素结合功能障碍。

1）Crigler-Najjar 综合征 I 型是 crigler-najjar 型基因突变纯合子，主要突变是缺失、内含子剪接供体和受体位点改变、错义突变、外显子跳跃、植入或 UGT1A1 基因内形成终止密码子，导致 UGT 酶完全缺失。其特点为肝内 UGT1A1 完全消失^3-4；

2）Crigler-Najjar 综合征 II 型是 crigler-najjar 型基因突变杂合子，由于 UGT1A1 基因点突变引起 UGT 酶产量下降所致^3,5。其特点为葡萄糖醛酸转移酶活性减少但不消失。

（3）患儿由于先天性葡萄糖醛酸转移酶的缺乏导致肝脏微粒体中形成结合胆红素的功能缺陷，从而出现严重的高胆红素血症且易发展为不可逆性的胆红素脑病。当非结合胆红素水平超过白蛋白结合能力时，未结合的非结合胆红素（即游离胆红素）含量增加，并在大脑等亲脂性组织中积聚，造成神经系统损伤^1,6。

1）轻度可逆性神经系统疾病的特征是胆红素诱导的神经功能障碍，伴张力减退、嗜睡和厌食症。重度患者可因胆红素沉积于基底神经节和小脑而出现中度运动障碍，如步态异常、失衡、精细运动技能受损和共济失调。

2）核黄疸是最严重的不可逆性神经系统疾病。核黄疸是在解剖时根据大脑染色模式作出的解剖学诊断，字面意思是“黄色细胞核”。事实上，脑内胆红素沉积主要发生在基底神经节、苍白球、海马体、丘脑底核、阿蒙角、脑神经核和小脑^1,7。

1、全球每 100 万新生儿中就有 0.6~1 人患有 Crigler-Najjar 综合征^5,8。

2、Gilbert 综合征在一般人群中的患病率约 3%~7%¹。

UGT1A1 基因发生突变，导致不同类型的非结合性高胆红素血症，其中 Crigler-Najjar 综合征又分为：

1、Crigler-Najjar 综合征 I 型

2、Crigler-Najjar 综合征 II 型