食管癌前病变与癌前状态

属组织病理学概念，是指相应的病理变化比正常组织或其他病理改变更易发生癌变²。食管鳞状上皮内瘤变是食管鳞癌的癌前病变，巴雷特食管（Barrett's esophagus）相关上皮内瘤变则是腺癌的癌前病变³。

1、食管鳞状上皮内瘤变

上皮内瘤变，亦称异型增生，是上皮源性肿瘤的癌前病变。它是一种基底膜以上的非浸润性肿瘤性变化，表现为细胞形态和排列方式的显著异常，以及遗传学上的基因克隆性变异，并具有潜在的侵袭性。食管鳞癌由鳞状上皮内瘤变进展而来，组织病理学证实的鳞状上皮内瘤变无论何种程度，患食管鳞癌风险均显著增加⁴。

2、巴雷特食管上皮内瘤变（异型增生）

对于食管腺癌，有报道显示，有 80% 的患者与巴雷特食管（Barrett’s esophagus）密切相关⁵。巴雷特食管是胃食管反流病的并发症，其特征是在内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线 [ 齿状线，又称 Z 线、SCJ（squamous－columnar junction）] 相对于胃食管结合部上移≥1 cm，病理证实食管下段的正常复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代，其化生可为胃底上皮样化生、贲门上皮样化生以及特殊肠型化生（specific intestinal metaplasia，SIM），其中伴有肠上皮化生时，其恶变的风险显著增加^6-10。巴雷特食管腺癌的癌前病变是指可以发展为癌的一种病理变化，主要指巴雷特食管黏膜从无上皮内瘤变，到低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），到高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），最后到食管腺癌¹¹。发病示意图见图 1，显微镜下表现见图 2。

属临床概念，是指本身不是肿瘤性病变、但会使恶性肿瘤患病风险增加的疾病或临床状态。

1、食管鳞癌的癌前状态包括贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤、食管白斑、食管乳头状瘤、食管憩室和弥漫性掌跖角皮症，我国大部分食管鳞癌并非在目前已知的癌前状态基础上发生²。

2、食管腺癌癌前状态为巴雷特食管¹²。

推荐采用巴黎分型描述早期食管鳞癌及癌前病变内镜下形态，巴黎分型可用于初步评估病变的浸润深度及内镜下可切除性²，一项多中心研究显示，各类型病变的黏膜下侵犯率为：0-Ⅰ型 79%、0-Ⅱa 型 48%、0-Ⅱb 型 15%、0-Ⅱc 型 27% 及 0-Ⅲ型 84%³⁴。0-Ⅱb 型病变内镜下根治性切除可能性最高；0-Ⅰ和 0-Ⅲ型病灶大多数存在黏膜下侵犯，不适宜内镜下切除；0-Ⅱa 和 0-Ⅱc 型病变的黏膜下侵犯比例并不低，需结合微血管形态、超声内镜和增强 CT 等检查进行综合评估²。根据巴黎分型（图 3），早期食管鳞癌病灶可分为：

(1) 0-Ⅰ型（隆起型，隆起超过 1.2 mm）：进一步细分为 0~Ⅰp（有蒂隆起型）和 0~Ⅰs（无蒂隆起型）。

(2) 0-Ⅱ型（平坦型，介于 0-Ⅰ型与 0-Ⅲ型之间）：进一步细分为 0-Ⅱa（浅表隆起）、0-Ⅱb（完全平坦）及 0-Ⅱc（浅表凹陷）。

(3) 0-Ⅲ型（凹陷型，凹陷超过 0.5 mm）³⁵。

电子染色联合放大内镜观察上皮乳头内毛细血管袢（intra-epithelial papillary capillary loop，IPCL）形态可用于评估鳞状上皮癌前病变的级别及癌的浸润深度，推荐采用日本食道协会（Japanese esophageal society，JES）分型或井上分型，详见图 4。IPCL 与食管炎症、上皮内瘤变或癌变相关，电子染色联合放大内镜可清晰显示 IPCL 的细微变化。

井上分型将 IPCL 形态分为以下几型³⁶：

1) Ⅰ型：规则形态，代表正常鳞状上皮黏膜。

2) Ⅱ型：出现扩张和（或）延长表现，多为炎症性改变，也可见于低级别上皮内瘤变（LGIN）。

3) Ⅲ型：血管形态有轻微改变，常见于 LGIN 或慢性炎症。

4) Ⅳ型：出现扩张、迂曲、管径粗细不均或形态不规则中的 2 种或 3 种，常见于高级别上皮内瘤变（HGIN）。

5) Ⅴ1 型：同时出现扩张、迂曲、管径粗细不均和不规则形态 4 种改变，提示食管癌局限于 M1 层（上皮层）。

6) Ⅴ2 型：在Ⅴ1 病病变的基础上出现血管延长，原血管袢结构尚完整，提示 M2 层癌（固有层）。

7) Ⅴ3 型：IPCL 不规则并伴有血管袢结构的部分破坏，见于 M3 层（黏膜肌层）或 SM1 层（未超过 M3 层 200 μm 的黏膜下层）癌。

8) Ⅴn 型：出现增粗明显的新生肿瘤血管，原血管袢结构完全破坏，见于 SM2 层或更深层的食管鳞癌³⁷。

井上分型和后来提出的”有马分型“较为复杂³⁸。为便于临床应用，日本食道协会（JES）将两者结合，制定了简化的 JES 分型³⁹，JES 分型的优势在于方便临床应用，B1、B2 和 B3 型血管分别直接对应内镜切除术的绝对适应证、相对适应证和禁忌证²。该分型将 IPCL 分为 A 型和 B 型：

1) A 型：为正常形态或出现≤3 种异常形态改变的 IPCL，提示正常上皮、炎症或上皮内瘤变，相当于井上分型Ⅰ至Ⅳ型。

2) B 型：IPCL 出现 4 种异常改变，提示癌变，相当于井上分型Ⅴ型。B 型可进一步细分为 B1、B2 和 B3 型：

1B1 型为扩张、迂曲、粗细不均、形态不一的袢状血管，提示 M1 或 M2 层癌；

2B2 型为不成袢的异常血管，提示 M3 或 SM1 层癌；

3B3 型为高度扩张、粗大、不规则的血管（直径为 B2 血管的 3 倍），提示 SM2 或更深层癌。

此外，JES 分型引入了无血管区（avascular area，AVA）概念，根据其直径分为小 AVA（≤0.5 mm，提示浸润至 M1~M2 层）、中 AVA（>0.5~3 mm，提示浸润至 M3~SM1 层）和大 AVA（>3 mm，提示浸润至 SM2 层或更深）。此外，仅由 B1 型血管构成的 AVA，无论大小，均提示浸润至 M1~M2 层。

早期巴雷特食管腺癌是指来源于巴雷特食管黏膜并局限于食管黏膜层的腺癌，不论有无淋巴结转移。当肿瘤侵及黏膜下层时，发生转移的几率明显提高，在食管腺癌为 5%~56%^40-41。早期巴雷特食管腺癌又称 M 期癌，根据肿瘤的浸润深度，可细分为不同亚型（图 5、图 6）：

(1) M1 期癌：肿瘤侵及食管黏膜上皮层；

(2) M2 期癌：侵及新生黏膜肌层；

(3) M3 期癌：侵及原有黏膜固有层；

(4) M4 期癌：侵及原有黏膜肌层；

(5) SM 期癌：侵及黏膜下层；SM 期癌和 M 期癌同属于浅表食管癌。SM 期癌根据肿瘤浸润深度将浸润至黏膜下层的上、中、下 1/3 者分别称为 SM1 期癌、SM2 期癌以及 SM3 期癌，其中 SM1 期癌为肿瘤浸润黏膜下层的深度<500 μm。

2、分型

内镜下 Prague CM 分型见「诊断」。推荐早期食管腺癌及癌前病变的内镜下分型采用巴黎分型（图 7），主要分为隆起型、平坦型和凹陷型：

(1) 0-Ⅰ型（隆起型，隆起超过 2.5 mm）：进一步细分为 0~Ⅰp（有蒂隆起型）和 0~Ⅰs（无蒂隆起型）。

(2) 0-Ⅱ型（平坦型）：进一步细分为 0-Ⅱa（平坦隆起）、0-Ⅱb（完全平坦）及 0-Ⅱc（平坦凹陷）。

(3) 0-Ⅲ型（凹陷型，凹陷超过 1.2 mm）：Ⅲ型病变凹陷较深，病变覆盖整个凹陷面¹¹。