肠病性关节炎

（1）IBD的常见类型溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）都是多种遗传因素共同作用引起的复杂疾病。截至2012年，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）已经发现了163个相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs），其中110个与这两种疾病均相关。

1）在这些SNPs中，有23个仅与UC相关，有30个仅与CD相关，证实了两种疾病既密切相关，但在本质上又截然不同³。

2）除了人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）之外，这两种疾病与16号染色体上的核苷酸结合寡聚化结构域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2, NOD2（以前称为半胱天冬酶募集结构域15（caspase recruitment domain 15，CARD15））基因和1号染色体上的白介素23受体（interleukin-23 receptor，IL23R）基因的相关性最强。NOD2和NOD1是细菌肽聚糖胞壁酰二肽（muramyl dipeptide）的胞质感受器，并可刺激抗菌α-防御素（antibacterial α-defensins）的合成^4-5。在CD患者中发现这些防御素的黏膜表达减少⁶。

3）IL-23信号可导致肠道中Th17细胞活化。IL23R-/-小鼠对诱导结肠炎具有抵抗性这一发现支持了IL-23的重要性⁷。IL-23在CD患者中也有所上调⁸。IL23R缺失可保护小鼠免受结肠炎侵袭。目前发现这两种疾病还与参与Th17活化的转录因子信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3相关。STAT3存在于先天性和反应性免疫细胞中，在肠黏膜中的含量增加⁹。

4）另一个已经确认的遗传相关因素是内质网氨肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1），以前被称为肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）脱落调节氨肽酶1（aminopeptidase regulator of TNFR1 shedding1，ARTS1）¹⁰。ERAP1在肽段装载到HLA的肽结合槽之前通过修剪其长度发挥功能，因此它可以在触发肠道和关节等各个部位的免疫反应的过程中发挥作用。

5）西班牙一项关于CD患者的研究对Fc受体样3（Fc receptor-like 3，FcRL3）基因进行了研究，发现该基因与外周关节炎相关¹¹。该基因的多态性与一些人群对RA和其他自身免疫性疾病的易感性有关，有趣的是，FcR3可能干扰Treg的功能。

6）NOD2、免疫相关GTP酶家族M（immunity-related GTPase family M，IRGM）和自噬相关16 样蛋白1（autophagy related 16-like 1，Atg16L1）与DCs相关。

（2）在最初的法国研究中，43%的IBD患者存在NOD2突变¹²，但后来的人群研究发现北欧IBD患者群体中该基因的突变率要低得多，而在亚洲人群中两者没有相关性。在美国，NOD2突变与该类疾病的易感性无关。在小肠中发现了NOD2 mRNA的高表达，它在与Toll样受体（TLRs）相互作用后被认为是核因子-κB（NF-κB）信号的一个调节因子。6号染色体上的IBD3基因与IBD的相关性最为恒定，并且有几项研究表明HLA-DRB1*0103基因与重度UC相关。此外，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）微卫星基因因子与CD相关，但与UC无关。HLA-DR2和DR3与UC相关，但与CD无关。

（3）具有解毒作用的ATP-结合盒亚家族B成员1（ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）基因（又称多药耐药基因1（Multiple drug resistance 1 gene，MDR1））的突变在CD和UC中的未受累结肠组织中均明显下调。在一些人群中发现了TLR4和TLR5与IBD的相关性；这可能引起人们的特殊关注，因为它们与NOD2和半胱天冬酶募集结构域4（CARD4）在促炎细胞因子的诱导中起协同作用。TLR抑制剂的治疗效果正在研究中。最近，研究人员发现一种病毒在基因模拟小鼠中可作为IBD诱发因子的作用，以特定株系的鼠诺如病毒感染自噬基因ATG16L1被破坏的小鼠后，小鼠发生了CD样疾病⁸。

（4）关于IBD遗传学相关因素的结论性意见是，IBD具有遗传多态性，其多态性涉及大量的与发病机制相关的信号通路，并且在不同的人群中发现了不同的遗传相关因素。克罗恩病的遗传多态性可能导致相对免疫缺陷。

绵羊和山羊来源的羊种布鲁氏杆菌（Brucella melitensis）是人类感染的布鲁氏杆菌中的最主要菌种。已经发现了布鲁氏杆菌属的10个成员。来源于牛的牛种布鲁氏杆菌（Brucella abortus）和来源于猪的猪种布鲁氏杆菌（Brucella suis）是人类疾病相对少见的感染菌种，而由于绵羊和山羊中动物宿主（animal reservoirs，细菌的动物储存库）的消灭不够得力，因此人类中羊种布鲁氏杆菌感染占主导地位。来源于流浪狗或驯养犬的犬种布鲁氏杆菌（Brucella canis）在人类中非常少见¹³。

（1）CeD与HLA-DQ2的相关性在30年前就已发现。个体必须携带HLA-DQ2或DQ8基因才会对CeD易感，携带上述基因占到该疾病遗传易感性原因的40%，其优势比（OR）超过10。

（2）全基因组关联分析（GWAS）在CeD中发现了40个OR值小于2的非HLA相关的单核苷酸多态性（SNP）¹⁴。不出所料，其中几个遗传相关因素与其他免疫调节疾病是共通的。总而言之，与其他疾病重复（共通）的遗传相关因素仅能解释CeDs 5%-10%的遗传度（遗传易感性）^15-16。

（3）对醇溶蛋白、肌内膜A（endomysium A）和组织转谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase）敏感是致病因素。

又称肠源性脂肪代谢障碍。在一项纳入122例欧洲患者的队列中，发现HLA等位基因DRB1*13和DQB1*06与惠普尔病相关，该研究结果支持遗传因素对于该疾病的易感性有所影响¹⁷。

（1）MC的病因涉及环境因素和遗传易感性。

（2）吸烟是一个重要的促发因素，吸烟者发生MC平均要比不吸烟者早10年。

（3）MC与HLA-DQ2或DQ1,3，HLA-DR3-DQ2单倍型和TNF2等位基因相关，无论是否有伴发的CeD¹⁸。

（4）药物接触可能是一个诱发因素，并可能部分解释某些疾病相关因素。诱发MC的主要可疑药物包括阿卡波糖、阿司匹林和非甾体抗炎药、质子泵抑制剂（尤其是兰索拉唑）、雷尼替丁、舍曲林和噻氯匹定 ¹⁹。

（5）CC、LC和CG似乎都与CeD、自身免疫性甲状腺疾病以及关节炎有关，可能继发于菌群失调和GALT信号异常。

绝大多数结核病的肌肉骨骼表现的本质是化脓性的。但活动性结核病或应用卡介苗，也可引起非化脓性关节痛和良性关节炎，根据定义这类关节炎是反应性的，其本质是否为肠病源性的关节炎尚未确定。HLA-B27可能是BCG诱发的关节炎的易感因素²⁰。分枝杆菌热休克蛋白（heat shock protein）65与这两种无菌性关节炎，以及其他类型的关节炎均有关联²¹。

目前尚未发现与这类关节炎相关的遗传因素。肠道病毒可侵入关节，但几乎不能从关节液中分离出来²²。免疫复合物介导的活化可能导致病毒性肝炎。这类免疫复合物优先在关节中沉积导致关节痛和关节炎。在丙型肝炎疾病中，经常观察到冷球蛋白沉积。

（1）IBD是因肠腔内的侵袭性因素和肠壁防御机制失衡所致。人们已经确定了IBD动物模型菌群失调的确切异常情况，其中有一些异常（但不是所有）也在人类IBD患者中得到了验证。研究发现菌群失调的特征是拟杆菌门（phyla）和厚壁菌门（Firmicutes）共生菌的多样性下降，而变形菌门（Proteobacteria）共生菌的含量增加^23-24。对双胞胎的初步研究提示UC和CD的致病模式不同²⁵。饮食因素和抗生素治疗可以引起IBD的致病性菌群失调。

（2）在IBD中，构成第一道防线的IECs表现为防御素的生成减少。此外，IECs中I类主要组织相容性（class I major histocompatibility，MHC）样跨膜分子CD1d的表达也有所下降。而CD1d交联可促使IL-10形成，因此CD1d表达减少会使得IL-10的生成减少，进而加重炎症²⁶。

（3）IBD中还有一些其他的细胞因子紊乱：IL-1系统活化增加，IL-1Ra/IL-1比值下降；IL-17A上升，IL-17F在UC和CD中均上升；IL-33仅在UC中上升。另一方面，IL-22通过STAT信号促进IEC修复，而来源于先天性和适应性免疫系统的细胞均可产生TNF、IL-6和IFN-γ。TNF在发病机制中具有核心作用。图 1展示了部分这些因子间的相互作用²⁷。这些细胞因子紊乱可能是出现关节外表现的部分原因²⁸。

（4）肠道通透性增加已被确定为IBD发病机制中的重要因素^20,29。

1）从IBD肠腔回收的细菌被免疫球蛋白包裹，这些免疫球蛋白中部分是循环IgG³⁰。组织液从炎性黏膜渗漏增加，使得补体结合IgG流出，这可能促使发生炎症反应，并进而使肠道通透性增加。针对细菌的免疫应答在CD和UC均会发生改变，但免疫应答的具体改变有所差异³¹。

2）IBD中肠道通透性增加也受到遗传因素的影响。一项关于CD患者亲属的研究发现，这类人群的基础通透性是正常的，但在摄入乙酰水杨酸后肠道通透性异常增加³²。

3）环境因素对肠道通透性的影响可能部分是由细菌内毒素介导的。对鼠肠道的体外灌注研究表明，对肠道浆膜层应用内毒素会损害肠道屏障，而应用于黏膜层则不会引起损害³³。因此，肠道吸收的细菌物质可能会加重已损伤屏障的破坏程度。

（5）IBD肠外表现（extraintestinal manifestations，EIM）和并发症的发病机制涉及免疫细胞从肠道开始的迁移。

1）正常情况下，携带肠道共生菌的迁移型DCs在肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，MLNs）中被清除，只允许已被降解的肠道微生物物质通过血液到达肝脏。

2）在MLNs功能被限制的小鼠模型中，完整的肠道微生物首先在肝脏中开始被清除。因而肝脏可能是IBD中肠道与EIM之间的重要介质²⁹。意料之中的是，遗传学因素会影响EIM的不同模式。我们可以发现共同的致病途径具有多态性，这可能部分解释临床表现的多样性²⁸。

这种短小的革兰氏阴性微生物进入GI粘膜并在巨噬细胞中存活，而后迁移至淋巴结，在淋巴结中增殖并播散到血液循环中。

（1）BADAS是由胃肠道（GI canal）紊乱引起的。它可发生于所有的胃肠道手术术后BADAS是细菌过度增殖的结果。其设想的发病机制是由继发于肠蠕动紊乱或盲襻（blind loop）形成（由手术或肠道疾病引起）的肠道菌群失调所致。

（2）其发病的分子机制尚无相关概述。该疾病呈现出细菌过度增殖和中性粒细胞蓄积，也有人提出由肠道吸收的微生物产物引起的免疫复合物在其发病机制中可能也具有一定的作用³⁴。

（1）麸质不耐受和针对已经确定的（可引起CeD的）抗原醇溶蛋白、肌内膜A和组织转谷氨酰胺酶的免疫反应可以解释CeD的大部分发病机制。

（2）麸质（gluten）可诱发CeD并使CeD病程持续。早在2002年就有研究表明，膳食麸质部分被胃酶消化，生成稳定的33-氨基酸肽（33–amino-acid peptide），而后被组织转谷氨酰胺酶脱去酰胺基³⁵。在携带HLA-DQ2或HLA-DQ8的情况下，该肽段被呈递给CD4+ T细胞，导致IFN-γ释放和炎症反应。

（3）内皮完整性受损的早期出现证实了黏膜屏障缺陷的重要危害³⁵。肠绒毛萎缩是CeD的最终结果，随后会出现消化不良（消化道表现）和皮肤、内分泌腺体和肌肉骨骼系统等其他部位的全身系统性表现。

（1）经典惠普尔病最初被命名为肠源性脂肪代谢障碍（intestinal lipodystrophy），1992年，用细菌16S microRNA技术最终鉴定出该有机体本质上是一种革兰氏阳性放线菌。5年后，瑞士研究人员成功地从失活的人巨噬细胞中培养出了whipplei养障体（T.whipplei）³⁶。限制性免疫缺陷可能是经典惠普尔病的病因。

（2）该疾病较为罕见，但有约2%～13%的欧洲人粪便中携带活的T.whipplei。初始感染可无症状或表现为急性感染，通常可消退，但会引起血清阳转。在少数感染者中，该病原体不会被清除，从而成为无症状的带菌者^37-38。

（3）而后因为某些未知的原因，T.whipplei开始在巨噬细胞内复制，并引起罕见的经典的惠普尔病（图 2）。

（4）目前已经通过病变组织培养证实了6种不同的 T.whipplei 基因型³⁹。被与前次感染不同株系的 T.whipplei 再次感染表明，一些个体存在仅限于 T.whipplei 的免疫缺陷，不能产生足够充分的T细胞免疫反应⁴⁰。T.whipplei 存活于巨噬细胞中，这些养障体会引起偏态淋巴细胞反应，Th1细胞抑制，而以Th2细胞为主（Th1- Th2失衡）。细胞因子IL-16的表达会刺激病原体的生长增殖³⁷。来源于惠普尔病患者的单核细胞在体外能够表达CD163，这可能可以解释为何机体的针对T.whipplei的氧化反应强度降低³⁸。

（1）目前在MC中尚未发现感染性病原体。回肠造口术后患者的组织学表现几乎完全恢复正常，而在造口闭合后病理改变和症状复现强烈提示肠腔因素在其发病机制中的重要作用⁴¹。

（2）通过逆转录PCR分析发现，在CC患者活检组织的上皮下区，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）明显升高，表明结缔组织生长因子在MC中具有致病作用⁴²。

（3）基质金属蛋白酶（MMPs）和MMP组织抑制剂（tissue inhibitors of MMP，TIMP）失衡，以及肌成纤维细胞（myofibroblasts）的活化可能参与了CC的发病机制。在LC中观察到了异常的细胞因子信号⁴³，其中已经确定的是IL-17信号增强⁴⁴。

分枝杆菌和人类热休克蛋白50%同源，因此这两种关节炎发病机制的一种假说是疾病的治疗效果和疾病中的关节炎都是由交叉反应性T淋巴细胞所致。热休克蛋白也与蛋白多糖和HLA-DR有同源性。膀胱滴注BCG后关节炎的发病机制可能与上述机制有所差异，并与抗原持续存在有关。

其发病机制的分子模拟假说已经提出，但尚未得到证实。已经观察到病毒在宿主细胞中持续存在，并且持续产生表达于细胞表面的病毒蛋白⁴⁵。免疫抑制疗法可能会重新激活潜伏病毒生长增殖，在合并其他风湿性疾病的患者中，这可能被误认为风湿性疾病活动性增加。

（1）胃肠道有三大功能，即作为抵御有害环境因素的屏障，进行液体和食物的吸收和废物的排泄，以及胃肠道发挥着主要的营养宿主功能。之前认为肠道黏膜的表面积与网球场一样大。然而，新的研究表明，经过测量肠黏膜表面“仅有”32 m²⁶⁵。黏膜持续不断地暴露于潜在有害的环境因子，因而防御是必需的，但对正常微生物群（称为肠道菌群）的免疫耐受也必须维持。为了实现其多元化的功能，可以将肠道视为一个免疫豁免器官⁶⁶。

（2）肠上皮作为所谓的“具有渗透性的屏障”发挥作用。

1）它由肠上皮细胞组成，包括深隐窝中的潘氏细胞（Paneth cells）、分泌黏液的杯状细胞、M细胞以及先天性和适应性免疫系统的细胞。

2）肠上皮表面覆盖一层薄薄的液体，黏蛋白（即“非搅拌层”）的存在使得该液体层不受肠腔内物质流动和肠蠕动的影响，黏蛋白可减缓溶质的扩散，减少消化酶的损失。非搅拌层厚度增加可能是乳糜泻患者吸收不良的部分原因。

3）基底膜下方是固有层，该层中有免疫细胞，包括淋巴细胞、树突状细胞（dendritic Cells，DCs）和巨噬细胞⁶⁶。在没有特异性转运蛋白的情况下，上皮细胞的细胞膜对大多数亲水性溶质不通透。

4）上皮细胞旁间隙的结构由紧密连接、黏附连接和桥粒组成（图 3B）。紧密连接调节肠壁通透性，且被认为是渗透性的速率限制结构。紧密连接周围肌动球蛋白环（perijunctional actomyosinring，PAMR）结构的收缩受肌球蛋白轻链激酶（myosin light-chain kinase，MLCK）调节，MLCK在调节紧密连接转运和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）介导的通透性增加中具有核心作用⁶⁷。

5）TNF抑制将通过抑制MLCK转录从而影响肠道通透性。另一方面，MLCK的过表达会导致转基因小鼠肠道通透性增加和免疫细胞活化⁶⁸。虽然这些小鼠最初是健康的，但如果受到相关因素的刺激，这些小鼠将对速发性结肠炎非常易感。

6）肠壁是暴露于共生微生物和病原微生物的一道具有渗透性的屏障。

（3）分子量小于5000 Da（道尔顿，分子量的国际单位）的溶质可以自由通过肠上皮，而细菌产物和膳食抗原依赖于主动转运机制。在几种疾病中可以观察到肠道通透性改变，包括非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）⁶⁹。在该疾病中，紧密连接蛋白1（Zona Occludens 1，ZO1）表达的改变导致肠道通透性出现细微改变。遗传因素和外源性因素（如药物、尼古丁、微生物等⁷⁰）以及细胞因子是病变的潜在诱发因素，主要机制是影响肠上皮细胞旁功能。

（4）功能评估

1）可通过口服乳白蛋白（lactalbumin）、乳球蛋白（lactoglobulin）、聚乙二醇颗粒（polyethylene）、⁵¹Cr标记的乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）和糖类物质（如乳果糖和甘露醇），而后进行尿液分析来评估肠黏膜的通透性和转运功能。

2）此外，在可以用充气球囊封闭肠段的内镜技术的辅助下，通过局部灌注可以对肠道的通透性及其功能进行检查/研究²⁰。一项应用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assays，ELISA）来检测通过上述内镜技术收集到的肠液标本的研究表明，类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者对多种食物相关抗原表现出明显的局部免疫反应⁷¹。肠道通透性的种族差异也有报道⁷²。

（1）肠道菌群所含细菌数量是人体内细胞数量的10倍。人类肠腔中生存着我们人体所有生物菌群的90%，含有数以万亿计、超过1000个种属的微生物⁶⁶。这种肠道菌群是由出生时或出生后不久获得的天然细菌混合组成，并在此后维持相对恒定的组分。该菌群有时还会出现较小规模的具有不同组分的一过性细菌种群。前者（正常菌群）对于人体健康至关重要，并且与人体共生；后者则含有潜在的病原体。

（2）肠道菌群对于免疫系统的成熟和调节至关重要。新生儿长期给予抗生素会妨碍肠道菌群的定植，增加迟发性脓毒症的发生风险，这也证明了肠道菌群的保护作用。胃和十二指肠正常含有少于10³个黏膜黏附细菌，而正常空肠中的细菌数量增加到10⁴个，回肠中的细菌数量进一步增加到10⁷个。后一组菌群大部分为革兰氏阴性需氧种属菌。在结肠中，细菌数量上升到10¹²个甚至更多，主要为厌氧菌。食物在近端肠道的转运时间较快，在远端肠道的转运时间较慢，但肠道近端部分菌群的免疫学影响要高于远端部分菌群⁷³。人们还可以将肠腔菌群和黏膜菌群区分开来。

（3）除了培养以外，肠道菌群还可通过分子学方法进行研究，其中最敏感的方法是16S细菌核糖体RNA基因测序分析。

1）这一检测发现了一个令人感到困惑的菌群的数量级。根据该分析结果，预估肠道菌群的基因数量是人类基因组基因数量的150倍之多⁷⁴。

2）肠道菌群与宿主细胞间的相互作用对于获得性免疫有深远的影响。其分子和细胞机制主要在动物模型中进行了研究。

①有人发现自身免疫性关节炎K/BxN小鼠模型的表型是肠道菌群的多样性（丰度）被严重削弱。

②然而，当仅将单一种属的分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）引入这些动物时，通过刺激IL-17生成引起肠道菌群失调，该细菌将通过激活固有层中的自身反应性Th17效应细胞诱发关节炎（图 4）²⁵。研究人员发现，这种效应是通过干扰黏膜固有T细胞的脱敏来介导的⁷⁵。

③无菌动物接种疫苗会导致免疫反应低于正常。引入某些细菌可以使小鼠的免疫反应正常化；这一过程是肠道细菌通过增强肠道Toll样受体5（Toll-like receptor 5，TLR5）的释放所介导的⁷⁶，该信号能够增强全身免疫反应。。类似的机制可能参与了肠病性关节炎的介导。

（4）肠道细菌将食物碳水化合物消化成短链脂肪酸，这有利于Ca²⁺、Mg²⁺和Fe²⁺离子的吸收。此外它们还能合成氨基酸和维生素，并分泌抗菌保护物质。遗传和环境因素，包括抗生素、吸烟和压力，可能改变肠道菌群，并使得菌群稳态失衡或发生菌群失调，对关节炎发生产生影响。

（5）对宿主-肠道菌群相互作用的研究仍然受到方法学方面的限制。对于将小鼠研究中的数据外推到人类应谨慎对待⁷⁷。然而，对肠道菌群的探究有望能有助于更好地理解一些疾病（包括肠病性关节炎）的病理生理学，并将有助于治疗药物的研发。

（1）GALT是全身最大的淋巴器官，占到肠黏膜质量的25%。

1）GALT的细胞成分位于派尔集合淋巴结（或称派尔斑，Peyer’s plaques）、肠道淋巴滤泡、固有层和上皮内T细胞。GALT是一个复杂的防御和免疫耐受调节系统的一部分，涉及特殊的树突状细胞（DCs）和肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）（图 5）。先天性和适应性免疫细胞占肠道相关淋巴组织的80%。胃肠道淋巴组织-肠道菌群相互作用能够平衡炎症防御反应和免疫耐受。

2）肠道菌群的影响可以调控胃肠道相关淋巴组织。共生细菌与IECs相互作用，IECs在抗炎物质（如胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP））的介导下向DCs和固有层DCs发送信号。细菌也可通过其多聚糖A（polysaccharide A）直接与DCs相互作用。

3）固有层DCs的一个亚群能够表达CD11b^hi、CD11c^hi和TLR5，当暴露于细菌鞭毛蛋白（Flagellin）时，这些DCs能够促进辅助性T细胞17（T helper 17 cells）的分化。这些DCs也能产生维甲酸。IECs还可将膳食中的维生素A转化为维甲酸，并可生成增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）和B细胞活化因子（B cell–activating factor，BAFF）。维甲酸会刺激整合素α4β7和CCR9的表达，从而影响肠道归巢淋巴细胞⁸⁰。

4）Wnt–β-catenin信号通路是刺激肠道DCs表达抗炎介质所必需的⁸¹。细菌还可以直接穿过派尔集合淋巴结（Peyer’s Patches，PPs），进而创造能够与宿主细胞共生的环境⁸²。诸如白介素10（interleukin-10，IL-10）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β等的细胞因子具有抗炎功能。维甲酸、APRIL和BAFF是局部淋巴细胞免疫球蛋白A（IgA）生成的主要促进因素。肠嗜铬细胞产生5-羟色胺（5-hydroxytryptamine），具有抗炎作用，嗜铬粒蛋白（chromogranins）同时兼具促炎和抗炎作用⁸³。

（2）图 6展示了一些尚未完全研究清楚的相互作用。

1）固有层中的浆细胞会程序性地产生IgA，但该产物也倾向于形成二聚体免疫球蛋白A，多聚免疫球蛋白A（polymeric immunoglobulin A，pIgA），其中pIgA中的单体IgA通过连接链，或称J链的结构连接⁸⁴。

2）肠上皮糖蛋白pIgR（polymeric immunoglobulin receptor）是在IECs中生成的，一种又称为分泌成分（secretory component, SC）的多聚免疫球蛋白受体。pIgR是pIgA和IgM的分子量为100 kDa的跨膜受体。SC/pIgR大量存在于回肠远端的派尔集合淋巴结（PPs）中。

3）IECs中的pIgR与pIgA结合（在相对较少的情况下与IgM结合），分别形成分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）和分泌型IgM（secretory IgM，sIgM），而后释放到肠腔内，构成肠腔非炎性、非补体结合性的第一道防线。据估计，健康成人每天要向肠道分泌3~5g的sIgA（图 7和图 8）⁸⁴。母乳喂养为新生儿提供了丰富的sIgA和sIgM，它们能够为新生儿提供被动防护，也能够对儿童免疫系统的主要部分进行调节（图 9）⁸⁵。

（3）从PP开始，始发态（待激活态）B淋巴细胞将播散到全身黏膜，尤其是消化道其他部位黏膜（图 7）。

1）始发态T淋巴细胞也将播散到血液循环和淋巴结中，并归巢到靶器官，如唾液腺（见于干燥综合征）、肺和滑膜等⁸⁵。滑膜上皮细胞上表达的血管黏附蛋白1（vascular adhesion protein 1，VAP-1）参与淋巴细胞归巢，血小板选择素（P-Selectin）参与巨噬细胞募集。VAP-1是一种双功能糖蛋白，兼具黏附特性和氨基氧化特性。

2）单克隆抗体和小分子抑制剂在炎症性和恶性疾病中的可能应用均正在研究当中⁸⁶。单克隆抗体对胶原诱导的关节炎有保护作用⁸⁶。黏膜固有层中的T淋巴细胞大多数为CD4⁺T细胞，而上皮内T细胞多为CD8⁺T细胞。肠道相关淋巴细胞在受到肠道DCs刺激后优先表达整合素α4β7和αEβ7，以及整合素受体CCR9。

（4）根据先天性淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC）和适应性淋巴样细胞的功能特征可区分ILCs新的亚群，即自然杀伤细胞（natural Killer，NK）、淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer，LTi）、ILC-22、ILC-17和Ⅱ型ILC等。它们分别激活不同类别的效应T细胞，并在局部免疫反应的微调中发挥重要作用。Ⅱ型ILCs最初被称为“nuocytes”，参与刺激IL-13的生成和实验性结肠炎的介导⁸⁷。

（5）肠道DCs在调节肠道针对外来抗原的免疫反应中起关键作用。

1）DCs存在于整个肠相关淋巴组织（GALT）的间隙中，在肠系膜淋巴结中也可发现出迁移性DCs⁷⁸。肠道DCs可以通过不同的表面标记物及其对所监测的抗原物质的摄取和呈递与巨噬细胞和单核细胞区分开来。

2）转录因子对DCs功能的动态调控以及DCs向肠系膜淋巴结的迁移表明，肠道DCs的全身效应可能在几种肠道相关疾病的发病机制中起关键作用。这些DCs可能成为未来治疗的靶点⁸⁷。通过血液循环，这种活化的白细胞可以进入关节组织^88-89。

（6）对Ⅱ型胶原口服耐受的诱导表明了GALT的激活可能是如何改善炎症性关节疾病病情的（图 8）。肠病性关节炎发病机制中的一系列序贯事件可以从遗传易感患者的胃肠道（gastrointestinal，GI）感染可以致病的微生物开始，进而引起肠黏膜局部炎症反应，sIgA生成，肠道通透性增加，异物吸收，T淋巴细胞激活等事件。循环免疫复合物和记忆T细胞向关节迁移，从而引起滑膜炎。

（7）总之，肠壁是一个功能多元的免疫、内分泌和消化器官。肠壁与肠道菌群的相互作用产生佐剂效应，并且既可能介导保护信号，也可能介导有害信号，从而维持体内菌群稳态或导致菌群失调⁹⁰（图 4）