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致死性家族性失眠症

文献评审 2023-12-20·最新修订 2023-12-26
  • 朱健民审核专家
    精神科 江西省精神卫生中心

基础知识

定义

致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是一种严重而罕见的朊病毒疾病，1986 年由 Lugaresi 等首次报道1。

病因和发病机制

1、FFI 是一种常染色体显性遗传的朊病毒疾病，与位于第 20 号染色体上的朊病毒蛋白（prion protein gene，PRNP）基因第 178 位密码子的 GAC 错义突变为 AAC 有关，该错义突变导致天冬酰胺取代天冬氨酸（D178N）2-3。该突变通常与 FFI 中突变等位基因 129 多态性位点的蛋氨酸相关4。
2、朊病毒蛋白（prion protein，PrP）虽然在脑组织中高度表达，但其生理功能仍然不清楚。
(1) FFI 的发病机制被认为是由于 PrP 自然功能的丧失，从而导致 PrP 变得更容易转化为异常的错误折叠形式，触发丘脑边缘和皮质边缘区神经元的选择性缺失5。
(2) 高度选择性的神经元缺失部分是由于 FFI 毒性 PrP 或蛋白酶 K 抗性朊病毒蛋白（proteinase K‑resistant prion protein，PrPres）与特定受体结合，如丘脑边缘神经元上的边缘系统相关膜蛋白（limbic system‑associated membrane protein，LAMP）受体6。

流行病学

1、FFI 是一种常染色体显性遗传疾病，具有很强的家族聚集性，但也有散发病例报道7。据推测，世界范围内 FFI 的年发病率大约是百万分之一7。
2、我国第一例 FFI 病例报告于 2004 年8。在报道的中国人群中，FFI 可见于各年龄段（17~66 岁），中位年龄 48 岁，好发于 40~50 岁，尚无儿童发病的报道。FFI 无性别倾向，男女发病比例相近（男：女=1.28：1）9-30。中国与国外 FFI 患者病程相似，中位病程分别为 10 个月（范围 2~38 个月）和 11.5 个月（范围 4~48 个月）。流行病学研究提示，FFI 是中国最常见的遗传性朊病毒疾病31。
3、值得注意的是，中国报告的 FFI 病例比其他任何亚洲地区都多（日本报告了 3 例，韩国报告了 1 例）32，表明汉族人群具有遗传易感性。由于 FFI 是一种罕见的疾病，且大部分信息来自病例报告，其患病率及相关因素有待进一步的研究来阐明。

病理生理

1、FFI 的病理学特点是严重的选择性丘脑变性，特别是背内侧核和前腹侧核1-2，尸检发现超过 50% 的大细胞和小细胞神经元缺失。
(1) 在某些病例中，可观察到近 80% 的神经元缺失2。
(2) 其他丘脑核的受累表现不一且程度较轻。
(3) 其他组织病理学改变包括丘脑核、大脑及小脑皮质、橄榄核反应性星形胶质细胞增生等。
2、有些病例可见大脑皮质海绵样变性，但海绵样变性程度可以是中度或有时没有发生病变，尤其是在病程较短的病例中5。
3、Parchi 等人33报道称，病程小于 18 个月的患者仅出现轻微的大脑皮质星形胶质细胞增生和内嗅皮层局灶性海绵样变性，而病程超过 18 个月的患者出现更广泛的皮质海绵样变性和星形胶质细胞增生。之前也发现 FFI 患者的皮质和基底神经节有中度萎缩，但很少发现脊髓异常34。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①家族史。②核心症状（详见表 1）分为三组：A组睡眠障碍→药物治疗无效的失眠（最突出且贯穿全程）、睡眠相关不自主运动、喉鸣、呼吸障碍，可进展至完全失眠伴「梦幻状态」；B组神经精神障碍→快速进展性痴呆、精神症状（抑郁、幻觉等）、共济失调、锥体/外系损害、肌阵挛、无动性缄默；C组自主神经功能障碍→多汗、与疾病伴发的高血压、心动过速、体重减轻、发热、不规则呼吸、便秘及性功能障碍。
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-12-20

1. Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaresi A, et al. Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med 1986;315:997 1003. doi: 10.1056/NEJM198610163151605.
2. Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E. Familial and sporadic fatal insomnia. Lancet Neurol 2003;2:167 76. doi: 10.1016/ S1474 4422(03)00323 5.
3. Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY, et al. Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444 9. doi: 10.1056/NEJM199202133260704.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

李妍 （ ）、董毅 （浙江大学医学院附属第二医院）

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