Wiskott-Aldrich综合征

Wiskott-Aldrich 综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）又称湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征¹，是一种罕见的 X 染色体连锁原发免疫缺陷性疾病，具有湿疹、血小板减少和免疫缺陷的三联特征。

WAS 包括 3 个类型（临床表型），经典型 WAS、X-连锁血小板减少症（X-linked thrombocytopenia，XLT）和 X-连锁中性粒细胞减少症（X-linked neutropenia，XLN），其中经典型 WAS 最严重，后两者病情较轻。

1、经典型 WAS

WAS 基因突变造成 WAS 蛋白表达量完全缺如或 WAS 蛋白短缺，患儿可出现经典型 WAS，主要特点为血小板减少和小体积血小板，湿疹，由免疫缺陷导致的反复感染，自身免疫性疾病和恶性肿瘤发病率的增加²。

2、XLT

若 WAS 基因突变造成 WAS 蛋白表达水平的下调而非缺如，则患儿出现 XLT，主要特点为血小板减少，而湿疹和免疫缺陷则比较轻³。

3、XLN

若发生 WAS 蛋白的三磷酸鸟苷（Guanosine triphosphate，GTP）酶结合结构域中的激活突变，则患儿表现为中性粒细胞减少症和不同类型的骨髓增生异常综合征，此病称为 XLN⁴。

WAS 基因突变导致 WAS 蛋白（Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASp）表达水平降低甚至完全不表达或者表达截短型蛋白，造成蛋白功能或结构异常，使得 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞及血小板等的一系列功能缺陷，从而诱发多种免疫学改变及临床表现。

1、约 50% 的患者突变类型为散在分布于 WAS 基因上的无义、插入、缺失或复合突变，导致 WASp 完全不表达或表达截短型蛋白，多表现为典型 WAS⁵。

2、另约 50% 的患者基因突变类型为 WAS 基因 1~4 外显子的错义突变，导致 WASp 表达不完全，表现为 XLT。

3、个别由 GBD 中的 L270P、S272P 及 I294T 突变则导致为 XLN ⁶。

1、WAS 基因突变

WAS 综合征是由于致病基因 WAS 发生突变，以多种方式改变了该基因负责表达的参与细胞信号转导和免疫突触形成的 WASp 的结构，从而导致疾病表现出的表型各有差异。

1) 本病致病基因 WAS 位于 X 染色体（位点：Xp11.22-p11.23）⁷的短臂上，由 12 个外显子组成，编码 502 个氨基酸组成的 WAS 蛋白。

2) 在 WAS 基因上已发现大约 400 余个独立的突变位点⁶。WAS 基因突变类型和突变位置与本病的临床表型及预后相关。最常见的突变类型为错义突变，其余依次是剪接位点突变、缺失突变、无义突变、插入和复合突变^6,8-12。

1大部分错义突变发生在 WAS 基因上 1 到 4 外显子，导致 X 连锁血小板减少症（XLT）；

2剪接突变常发生在第 6~10 内含子；

3鸟苷三磷酸酶结合域（GTPase binding domain，GBD）中的 L270P、S272P 以及 GBD 的 C 末端 I294T 突变则导致 X 连锁中性粒细胞减少症（XLN）；

4无义突变、插入、缺失及复合突变则分散分布于 WAS 基因上，导致 WAS。

3) 现已报道热点突变 8 个，包括 4 个点突变（155C>T、168C>N、290C>N/291G>N 和 665C>T）、编码区内的 1 个移码突变（797delC）和 3 个剪接位点突变（IVS1＋1G>N、IVS3＋1G>N、IVS7＋2t>c），约占所有突变 1/3 以上⁵。

2、自身免疫性疾病和癌症的机制

(1) 在 WAS 综合征中，由于基因表达异常，细胞骨架重组异常，导致 T 细胞功能障碍，造成细胞迁移、粘附异常，并由于突触形成异常而与其他细胞间的相互作用不足；这影响了 B 细胞的内环境稳态，导致循环成熟 B 细胞脾边缘带前体细胞和边缘带 B 细胞的选择性耗竭。由于细胞死亡加速，淋巴细胞数量随时间推移而减少¹³。因此，淋巴组织中的异常发现很常见，包括淋巴结和脾脏中不同程度的 T 细胞区耗竭、滤泡数量减少、边缘区的异常滤泡形成缺失、生发中心退化或“耗竭”¹⁴。

(2) 循环中的自然杀伤（Natural killer，NK）细胞数量正常或增加，但由于免疫突触形成受损，这些缺乏 WASp 的细胞的细胞毒性受到抑制。白细胞介素-2 可通过诱导一种功能相关蛋白的表达，帮助 NK 细胞恢复细胞毒性。WAS 和 XLT 患者体内完全缺乏恒定的 NK-T 细胞，这就增加了其患自身免疫病和癌症的风险¹⁵。

(3) WAS 的自身免疫疾病发生的机制包括调节性 T 细胞（Regulatory T cell，Treg）功能不足、通过阳性选择自身反应性过渡性 B 细胞导致 B 细胞内在耐受性丧失、自身反应性 B 细胞扩增并产生自身抗体、Fas 介导的自身反应性淋巴细胞凋亡功能受损以及凋亡细胞被吞噬功能缺陷导致慢性炎症¹⁶。

3、血小板减少的机制

(1) WASp 缺陷的髓系细胞表现出吞噬和趋化能力的受损。

(2) WASp 缺陷患者的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞几乎完全丧失了负责细胞迁移的富含肌动蛋白结构的组装能力，导致对特定趋化诱导剂的趋化能力受损^17-18。

(3) 血小板减少的原因包括清除增加、血小板生成无效、血小板内在异常免疫介导的事件而导致血小板存活率降低。

4、先天性中性粒细胞减少的机制

鉴于 WAS 基因的“功能缺失”突变会导致 XLT 或 WAS，而独特的“功能增益”错义突变会损害分子的自身抑制构型，导致肌动蛋白聚合增加，从而导致先天性中性粒细胞减少症。

1、1937 年 Alfred Wiskott 首次报道了一个家族性 WAS 病例。1954 年 Robert Aldrich 发现本病血小板异常以及与 X 染色体连锁的特点¹⁹。

2、该 X 连锁疾病的发病率估计为每 10 万个活产婴儿中就有 1 例。且该疾病几乎只见于男性²⁰。该疾病没有种族或地域上的发病优势。由于部分轻型病例可能被误诊为特发性血小板减少性紫癜，因此该病的报告率可能低于实际病例数。