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放射性口腔黏膜炎

文献评审 2024-12-24·最新修订 2025-02-20

韩莹审核专家
口腔粘膜科北京大学口腔医院
盛李明审核专家
放疗科中国科学院大学附属肿瘤医院
张鹏飞审核专家
口腔修复科哈尔滨市第一医院

基础知识

定义

放射性口腔黏膜炎（radiotherapy-induced oral mucositis，RIOM）是电离辐射干扰口腔上皮细胞的正常更新而导致的急性黏膜损伤，是头颈部肿瘤放射治疗中最常见的不良反应之一¹，表现为口腔黏膜充血、红斑、糜烂、溃疡及纤维化等，患者出现疼痛、进食困难、口干、味觉障碍等^2-4。

病因

RIOM 的病因十分明确，即与放射线电离辐射和放疗有关³。

放射因素

1、X 线、镭射线、放射性核素射线、中子射线等放射线高能辐射机体，引起组织细胞和器官的一系列反应和损害。例如蛋白质、酶、核酸等高分子有机化合物发生化学键断裂、结构破坏、分子变性，产生大量具有强氧化能力的超氧自由基，破坏细胞正常代谢，引起口腔黏膜上皮基底和基底上层快速分裂的干细胞坏死，导致黏膜上皮正常组织更新、细胞分布、上皮完整性障碍，使口腔黏膜上皮萎缩、变薄和溃疡。

2、上皮下固有层组织中的成纤维细胞、血管内皮细胞等组织细胞也受到损伤，其损伤甚至早于上皮内的角质形成细胞。

3、各类炎症细胞的聚集、促炎症细胞因子等诸多因素也在加速和演进口腔黏膜损伤中扮演重要角色。软腭、口唇、颊黏膜对放射线比较敏感，故反应较重，常常在口炎基础上并发溃疡。

感染因素

口腔黏膜损伤后，细菌等微生物定植于口腔黏膜炎损害表面可放大炎症反应而进一步加重组织损伤。研究表明，细菌产物可诱导促炎症细胞因子释放，加重口腔黏膜组织的损伤。

危险因素

RIOM 的危险因素分为三大类：患者临床特征、肿瘤相关因素和治疗相关因素。

患者临床特征

1、年龄和性别：年龄是 RIOM 的高危因素之一，但目前无统一结论。

(1) 高龄患者发生 RIOM 的风险更高，可能与更差的组织愈合能力，且常合并基础疾病相关^5-7。

(2) 有研究发现年轻患者发生 RIOM 的风险更高，与其细胞更新速度较快，对放射线的敏感性较高有关^5,8。

(3) 性别因素与 RIOM 的发生风险目前尚无统一的研究结论，女性患者的发生风险有增加的趋势^9-10。

2、口腔局部状况：口腔局部状况与 RIOM 的发生密切相关，常见的高危因素包括：口腔卫生差、残根残冠、不当的修复体、慢性牙体牙周疾病（如牙髓炎、根尖周炎、牙周炎等）、唾液腺功能障碍等^6,11。

3、吸烟和饮酒

(1) 吸烟可改变机体免疫反应，损害机体防御病原体的能力，放大炎症反应过程，从而使 RIOM 的发生风险增加^6,9。

(2) 酒精的摄入提高了口腔黏膜对放射损伤的易感性，从而促进 RIOM 的发生，加重严重程度^6,12。

4、口腔和肠道菌群紊乱：口腔和肠道菌群紊乱促进 RIOM 的发生和加重严重程度。

(1) 放射治疗前后的口腔菌群变化能预测 RIOM 的发生风险和严重程度。RIOM 菌群分析显示，低 α 多样性和高比例革兰氏阴性菌，与更严重的 RIOM 相关¹³。

(2) 放线菌、韦荣氏菌等口腔菌群与 RIOM 延迟愈合显著相关¹⁴。患者放疗前富含真杆菌、食物谷菌和瘤胃球菌等肠道菌群在重度 RIOM 患者中显著增加¹⁵

5、治疗前和治疗期间营养状态：营养状态是影响 RIOM 严重程度的最重要因素之一。营养状态相关的高危因素包括：低体重指数（body mass index，BMI）（<18.5 kg/m ²）、治疗前 4 周内体重减轻超过 5%、治疗前半年内体重减轻超过 10%⁶。其中，放疗前低 BMI 或改良营养指数（modified nutrition index，m-NI）≤6，RIOM 发生率显著增高¹⁶。放疗过程中出现明显营养损害的患者，≥2 级 RIOM 的发生率也显著升高¹⁷。营养不良诱导中重度 RIOM 可能与其延迟 RIOM 愈合相关。

6、合并症

(1) 糖尿病是 RIOM 的重要危险因素，主要与口腔菌群紊乱、胶原代谢异常有关，从而导致 RIOM 愈合延迟^6,18-19。

(2) 合并骨髓抑制如贫血、白细胞或淋巴细胞降低等也是 RIOM 发生的高危因素^20-21。

肿瘤相关因素

肿瘤位置和临床分期影响 RIOM 的发生风险和严重程度⁹。咽后淋巴结受累患者发生中重度 RIOM 的概率更高²²。

治疗相关因素

1、放射治疗技术：相比于常规二维及三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiation therapy，3D CRT），调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）兼具提高肿瘤靶区剂量和降低危及器官剂量的优点，从而降低严重 RIOM 的发生率。

(1) 接受 IMRT 的头颈肿瘤患者，≥3 级 RIOM 发生率远低于接受 3D CRT 的患者（20.5%∶38.4%）²³。

(2) 碳离子、热中子等重离子束和质子束，因具有特殊的布拉格峰，可在特定深度（即肿瘤部位）几乎释放出全部能量，从而减少周围正常组织放射损伤。接受质子放疗的腮腺癌患者，口腔平均照射剂量仅为 0.94 Gy，远低于 IMRT 的 20.6 Gy，≥2 级 RIOM 发生率显著降低（16.7%∶52.2%）²⁴。

2、照射剂量和分割方式

(1) 口腔黏膜的照射剂量和照射体积是影响 RIOM 严重程度最关键的因素，但 RIOM 的剂量-体积参数预测模型尚未达成共识。多数专家认为，口腔黏膜照射剂量超过 30~40 Gy，受照射体积越大，重度 RIOM 的发生率越高²⁵。口腔黏膜照射剂量-体积参数 V _{30 Gy}>73%，重度 RIOM 发生风险显著升高（OR=10.24）²⁶。当口腔黏膜累积照射剂量>39 Gy 时，RIOM 的持续时间超过 3 周的比例增加²⁷。

(2) 剂量分割方式也是 RIOM 的重要影响因素，包括常规照射、超分割照射、加速超分割照射等。照射方式不同，RIOM 发生率和严重程度不同。2 级以上的 RIOM 发生率，在常规照射患者中仅 23%，而在加速超分割照射患者中高达 75%²⁸。重度 RIOM 的发生风险，在常规照射患者中，也显著低于非常规分割照射（超分割或加速分割）患者（24.1%∶35.2%）²⁹。

3、联合用药

(1) 放射治疗联合化疗药物：放化疗综合治疗策略是局部晚期头颈恶性肿瘤的标准治疗方案。化疗相关黏膜炎与 RIOM 叠加，显著增加了重度 RIOM 的发生率、严重程度和持续时间。头颈肿瘤术后瘤床照射患者中，同期放化疗患者重度 RIOM 发生率远高于单纯放疗组（62%∶37%）³⁰。在同步放化疗序贯辅助化疗疗程中，仍有高达 21% 的患者出现持续重度 RIOM³¹。不同化疗药物诱发重度 RIOM 的风险不同。IMRT 联合铂类同步化疗，卡铂、奈达铂出现≥3 级 RIOM 的风险显著低于顺铂^32-33。

(2) 放射治疗联合靶向治疗：放疗联合分子靶向治疗可能加重 RIOM。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在口腔黏膜上皮广泛表达。靶向 EGFR 的单克隆抗体，如西妥昔单抗和尼妥珠单抗，是头颈鳞癌同步放疗的指南推荐药物。EGFR 单抗分别与放疗或同步放化疗联用时，重度 RIOM 发生率显著升高³⁴。

(3) 放射治疗联合免疫治疗：放射治疗联合免疫治疗是否加重 RIOM 尚无明确结论。在帕博利珠单抗联合放疗疗程中，32% 的局部复发头颈鳞癌患者出现重度 RIOM³⁵。阿维鲁单抗联合放化疗与放化疗的 RIOM 发生率无明显差别³⁶。

儿童的危险因素

1、在儿童人群中，低体重、焦虑水平、恶心/呕吐以及既往的口腔黏膜炎与发生口腔黏膜炎的风险增加有关³⁷。

2、有研究发现在实体瘤患者中，口腔黏膜炎与白细胞减少和中性粒细胞减少以及与淋巴细胞减少之间存在关联，血小板水平与口腔黏膜炎之间的关联存在相互矛盾的证据^37-38。

3、微生物风险因素包括：1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）、口腔念珠菌属以及未明确的细菌感染^38-39。

流行病学

80% 以上头颈部放疗患者在放疗过程中都会发生 RIOM，半数以上患者甚至会发生 3-4 级口腔黏膜炎⁴⁰。

病理生理

目前认为黏膜炎由肿瘤治疗过程中一系列相互关联和重叠的因素引发⁴¹。典型的头颈部肿瘤放射治疗相关黏膜炎的病理生理学包括 5 个阶段。

1、损伤起始阶段：放疗引发基底上皮细胞以及黏膜下层细胞的 DNA 链断裂造成细胞损伤，进而导致细胞周期中断及细胞凋亡（直接导致细胞死亡）。此外，放射线激发活性氧的产生，启动损伤级联反应，此阶段并未对黏膜功能造成损害。

2、初级损伤阶段：放疗、活性氧启动级联和相互作用的生物学事件，包括 NF-κB、Wnt、p53 等炎症信号通路的激活，导致一系列促炎细胞因子的产生，包括 TNF-α、白介素（interleukin）-1β 和 IL-6 等，这些过程可能协同参与黏膜和内皮的初级损伤。

3、信号放大阶段：初级损伤阶段诱导的分子，如 TNF-α 和 IL-1β 等放大初级信号或激活其他细胞中的 NF-κB，放大其反应，促进丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、环氧合酶 2（cyclooxygenase 2，COX2）等炎症因子的转录，进而导致上皮和固有层细胞中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）1 和 MMP3 的激活，最终造成组织损伤和黏膜破坏。研究发现，口腔微生物可以通过激活转录因子如 NF-κB 启动炎症级联反应⁴²。这些促炎细胞因子的释放诱导了一个正反馈回路，保持了 NF-κB 介导的炎症反应的激活⁴³。

4、溃疡形成阶段：黏膜完整性的破坏逐步导致溃疡的形成，溃疡一旦形成，革兰氏阳性和革兰氏阴性口腔细菌定植，并释放出细胞壁产物，加重和延长黏膜损伤。专性和兼性厌氧革兰氏阴性杆菌与≥2 级黏膜炎正相关⁴⁴。

5、溃疡愈合阶段：在大多数情况下，放疗引起黏膜炎是一种急性过程，待其损伤信号消失后，黏膜会逐步自行愈合。但修复后的黏膜对外部损伤的防御能力下降，继续放化疗会增加复发黏膜炎的概率。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：放射线暴露史。②症状：局部表现包括疼痛、口干、进食困难、味觉异常，严重时出现红斑、糜烂、溃疡、伪膜甚至坏死。全身症状可见发热、乏力。累及范围广泛，最常见于舌、口底、颊部。照射剂量越高，症状越重。>30 Gy时常见重度溃疡，影响进食和睡眠。2、诊断：根据放射史、典型症状及专科检查可确诊。急性RIOM常发生于放疗后5~7周内，慢性RIOM多在放疗结束2年以上出现，

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-12-24

1. 中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会,中华预防医学会放射卫生专业委员会. 放射性口腔黏膜炎辐射防护专家共识[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2024,33(04)：296-306. DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20240105-00006

2. Vera-Llonch M,Oster G,Hagiwara M,et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma[J].Cancer,2006,106(2):329-336.

3. 陈谦明.口腔黏膜病学[M].3版. 北京:人民卫生出版社,2008:77-78. Chen QM.Oral mucosology[M].3ed.Beijing:People′s health publishing house,2008:77-78.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张淼、肖蕊（西安交通大学口腔医学院）、李妍（）