诊疗方案详情

高血压性视网膜病变

Hypertensive Retinopathy

文献评审 2022-09-01·最新修订 2023-01-11

潘钦托审核专家
眼科温州医科大学附属眼视光医院

基础知识

定义

1、在高血压时血管病变（例如血管内皮损伤、小动脉和大动脉重塑和血管稀疏）的过程中有多种器官并发症，统称为高血压介导的器官损伤（hypertension-mediated organ damage，HMOD）¹。该名称（HMOD）已取代了既往使用的术语靶器官损伤（target organ damage，TOD）。

2、HMOD 包括缺血性和出血性卒中；冠心病伴心肌梗死（myocardial infarction，MI）、蛋白尿和肾衰竭；视网膜病变和动脉粥样硬化变化，包括出现狭窄和动脉瘤²。如果高血压未得到治疗，或被诊断的较晚，或未得到充分控制，则发生 HMOD 的风险增加³。

3、高血压影响眼睛时可引起 3 种眼部损害：脉络膜病变、视网膜病变和视神经病变⁴。当血压升高引起视网膜血管受损时，就会出现高血压性视网膜病变。

危险因素

除了原发性和继发性高血压，还有影响高血压性视网膜病变发病的其他重要因素。

1、地域因素：非洲-加勒比人的高血压性视网膜病变发病率高于欧洲人。

2、性别因素：女性高于男性。

3、遗传因素：也可发挥作用，某些基因型与高血压性视网膜病变风险升高有关⁵。Pontremoli 等研究了高血压性视网膜病变相关的遗传因素，发现敲除血管紧张素转换酶等位基因可导致高血压性视网膜病变的发病风险升高⁶。

4、吸烟：Poulter 等研究认为吸烟与严重或恶性高血压性视网膜病变有强相关性⁷。

5、肾功能：患者出现肾功能不全（持续性微量蛋白尿和肌酐清除率低）已成为高血压性视网膜病变和终末器官损害的标志⁸。

6、血浆瘦素：Uckaya 等发现高血压性视网膜病变与血浆瘦素相关。他们观察到高血压性视网膜病变患者的血浆瘦素水平较高，推测其可能与血管内皮损伤有关⁹。

7、血清尿酸：血清尿酸（serum uric acid，SUA）浓度是高血压的一种独立危险因素。一项研究显示，血清尿酸浓度也与高血压视网膜病变相关。SUA 水平升高可能导致内皮细胞损伤。额外发生的高血压可能对微循环产生负面累积效应，并且可能介导血管损伤。通过降低 SUA 水平，高血压视网膜病变的风险可能会降低¹⁰。

8、海蟾蜍毒素：是一种盐敏感性生物标志物，可随着盐的摄入而增加，研究在血压正常的年轻人中发现，其与视网膜微血管动脉扩张减少有关。研究证实海蟾蜍毒素水平增加可促使内皮损伤，阻碍血压在夜间降低，而后者是一个生理过程¹¹。

发病机制

血管痉挛

（1）尽管研究人员对高血压及其并发症给予了相当多的关注，但对高血压视网膜病变的发病机制，尤其是病变的发作，尚未完全清楚。一般认为视网膜血管中血压升高引起的首个变化是血管痉挛和血管紧张度增高，表现为血管普遍变细¹²。这是血流局部调节功能的结果，机体试图通过肌源性和代谢机制控制血管床的血容量¹³。

（2）自社区动脉粥样硬化风险（atherosclerosis risk in communities，ARIC）研究以来，动静脉比例（arteriovenous ratio，AVR）是广泛的视网膜血管收缩评估中使用最广泛的方法¹⁴。它是基于视网膜中央动脉当量（central retinal artery equivalent，CRAE）和视网膜中央小静脉当量（central retinal venular equivalent，CRVE）（又称为视网膜中央静脉当量）的直径¹⁵。一项研究显示，高血压患者的 CRAE 和 AVR 较低，而 CRVE 未观察到显著差异。

（3）此外伴有视网膜病变的高血压患者显示出更显著的动脉硬化指数，动脉硬化指数以脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）和主动脉增强指数（aortic augmentation index，AIx）表示¹⁶。较低的 AVR 预示着女性 3 年冠心病（coronary heart disease，CHD）事件风险升高¹⁷。另一项研究证实，CRAE 减少和 CRVE 增加与平均动脉血压（mean arterial blood pressure，MABP）升高相关¹⁸。这表明在高血压中血管管腔缩小。在高血压中静脉直径是增加或是不变，相关数据并不一致，这些不一致的数据或许可表明小静脉增宽与视网膜缺血和灌注不足相关，后者在高血压视网膜病变中出现的较晚。

高血压加重

（1）血压持续升高可导致动脉硬化。这可导致血流阻力增加和灌注减少，从而引起视网膜缺血¹⁹。动脉硬化病变可使血管结构发生多种改变，如内膜增厚、中膜增生和透明变性¹⁹。

（2）在眼底镜检查中，这些改变可表现为动脉局灶性和弥漫性变细（类似银丝或铜丝），并伴有动静脉交叉切迹，这是变硬的小动脉压迫小静脉的结果（图 1）。交叉压迫与当前和既往的血压相关，这表明其是高血压长期持续的一种标志物²⁰。Cheung 等研究表明，视网膜小动脉和小静脉的迂曲度增加也与慢性高血压相关²¹。

（3）当高血压控制不佳或达到极高值时，损伤可进一步进展。随着时间的推移，这可能导致血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）断裂、出血、硬性（脂质）渗出和棉絮状斑点，这些都是 NFL 缺血的证据²²。

（4）高血压患者被诊断出有数量较少的中心凹周围小动脉和小静脉，这可能表明血管发生渐进性闭塞和坏死²³。颅内压（intracranial pressure，ICP）升高可发生在晚期高血压中。当脑脊液压力升高进而压迫视乳头及其血管时，视盘可出现缺血和水肿（视盘水肿）^24-26。

血管口径的差异

（1）以往提出的发病机制似乎反映了一种在高血压视网膜病变过程中有序发生的连锁改变。然而近期的研究表明，整个过程可能要复杂得多。在眼底可见的病变可能以不同的顺序发生；例如广泛的血管收缩并不总是在出血之前发生²⁷。

（2）此外研究人员也在无高血压的人群中观察到动脉狭窄，这是视网膜血管管径改变（小动脉狭窄和小静脉变宽）的结果²⁸。一分析表明，视网膜血管直径的改变与更高的高血压风险相关，高血压可在这些改变出现 10 年后发生。该观察结果支持这一理论，即视网膜微循环改变可先于高血压发生^29-30。

（3）小动脉管径的减小也与更大的年龄、低出生体重以及更高的红细胞压积、更高的白细胞计数和更高的血小板计数相关^15,31。Chew 等人证明，视网膜小动脉直径和视网膜中央动脉（central retinal artery，CRA）直径的减小与高血压之间存在密切联系，MABP 每增加 10 mmHg，视网膜小动脉平均直径就会减少 3 μm³²。这种降低是因为高血压使小动脉逐渐富营养化重塑，导致血管外径和内径减小³³。

新生血管形成的潜在作用

（1）新生血管形成在高血压视网膜病变的发病机制中可能具有必不可少的作用。血管生成主要由促血管生成因子和抗血管生成因子之间的紧平衡控制。导致内皮损伤的病理机制，如缺血、缺氧和炎症，可促进新生血管形成³⁴。需要强调的是，视网膜缺血缺氧是高血压视网膜病变的重要组成部分³⁵。

（2）2012 年的一篇综述强调了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族在高血压视网膜病变发病机制中的潜在作用。

1）VEGF-A 是该家族中最著名的成员之一，在新生血管形成中至关重要，也是一种主要的血管通透性因子，其增加与原发性高血压相关³⁶。

2）VEGF 也是血管内皮损伤的一种早期标志物³⁷。其浓度的变化在有微循环并发症（例如高血压视网膜病变）患者的早期诊断中具有重要意义。在伴有视网膜病变的高血压患者中血浆 VEGF 水平升高进一步证实了这一结论³⁸。

3）在神经纤维层发生缺氧介导的损伤后，血管紧张素 II 受体 1（angiotensin II receptor type 1，AT1-R）激活可促使细胞反应性地释放 VEGF³⁹。2016 年的一篇病理报告首次描述了 1 例在重度且不可控的高血压病程中发生增殖性视网膜病变的患者⁴⁰。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用

（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）在全身和局部血压的调节中起重要作用。其主要功能是控制体液中的钠和钾离子浓度，这对调节循环血容量至关重要。RAAS 在糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和青光眼等疾病病程中的作用已得到广泛研究⁴¹。但目前尚无大型研究关注 RAAS 及其与高血压视网膜病变的关系。这一事实具有重要意义，因为其过度活性可通过持续性收缩血管损伤血管床。

（2）RAAS 组分浓度的局部增加可引起增殖和炎症，并刺激新生血管形成⁴²。

1）在人体模型研究中，研究人员证实眼内局部存在 RAAS，并在眼内发现了该系统的许多已知组分，如其主要效应物，血管紧张素 II（angiotensin II，Ang II）。Ang II 通过作用于 AT1-R 引起血管收缩，刺激细胞增殖和纤维化^42-43。当受到 Ang II 的分解产物血管紧张素 1-7（angiotensin 1-7，Ang1-7）刺激时，也位于眼内的 Mas 受体（Mas-receptors，Mas-R）可发挥出与 AT1-R 相反的效应（抗炎、抑制细胞增殖、抗纤维化和血管舒张）⁴⁴。

2）在动物模型中，Ang1-7 给药可降低眼内压（intraocular pressure，IOP）。当高血压患者接受血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利）和 AT1-R 拮抗剂（氯沙坦）治疗时，其 IOP 也降低^45-46。这一观察结果很重要，因为高 IOP 可因压迫视网膜血管而导致视网膜灌注障碍。

3）另一种 AT1-R 阻滞剂坎地沙坦酯显示出一种对视网膜血流调节的积极影响，这是通过改善高血压患者的一氧化氮（nitric oxide，NO）介导的内皮依赖性血管舒张功能所致⁴⁷。

（3）为更好地理解 RAAS 在高血压视网膜病变中的作用，一项研究表明⁴⁸高水平的 Ang II 与视网膜神经节细胞变性和 BRB 外层中的改变相关。该研究还表明，视网膜 RAAS 受全身性 RAAS 系统改变的调节，主要表现为 RPE 的肾素生成发生改变⁴⁸。此外全身性 Ang II 水平升高与视网膜 RAAS 活性降低相关，β-肾上腺素能作用可增加视网膜 RAAS 活性，但尚未对这一过程的作用进行探索⁴⁹。与高血压视网膜病变病理机制相关的主要因素见图 2。

炎症的作用

研究人员非常重视炎症及其与视网膜微循环损伤的关系。

（1）低分子量多肽 10（Low molecular weight polypeptide 10，LMP10）

LMP10 是一种蛋白酶体催化亚基，可被干扰素样和胰蛋白酶样活性诱导，其作用已得到重视。Ang II 可引起该亚基表达上调，在小鼠模型和人类中进行的研究证实，在高血压中视网膜中的 LMP10 的水平和活性增加。此外，敲除 LMP10 减轻了视网膜血管的通透性增加、重塑和炎症。该亚基的抑制剂可能是一种潜在的治疗药物⁵⁰。

（2）低分子量多肽 7（Low molecular weight polypeptide 7，LMP7/β5i）

研究在高血压小鼠模型中证实，蛋白酶体的另一个亚基 β5i 在高血压视网膜病变的发生中具有显著作用。β5i 亚基可降低血管紧张素 1 型受体相关蛋白（AT1R associated protein，ATRAP）的稳定性，ATRAP 通常可抑制 AT1R 介导的视网膜病变。删除 β5i 缓解了由 Ang II 诱发的视网膜增厚、炎症、氧化应激和重塑。过表达有加重这些效应的倾向⁵¹。

（3）G 蛋白偶联受体 174

另一个在高血压小鼠模型进行的的研究表明，G 蛋白偶联受体 174（G-protein coupled receptor 174，GPR174）在免疫功能和炎性反应的调节中发挥重要作用。敲除该蛋白的基因降低了血管通透性，并对视网膜具有保护作用⁵²。

（4）糖蛋白乙酰基

一项近期的研究提出，糖蛋白乙酰基（glycoprotein acetyls，GlycA）是慢性和累积性炎症的一种新标志物。据报告，高 GlycA 水平与较宽的小静脉管径和较窄的小动脉管径相关⁵³。GlycA 与高血压视网膜病变的相关性尚待研究。

氧化应激

（1）氧化应激水平升高表现为血浆标志物γ-谷氨酰转移酶和铁蛋白升高^54-55。其他重要的病理机制为低级别炎症（高敏 C 反应蛋白增加，这是全身低级别炎症的标志物，与高血压视网膜病变的患病率和严重程度相关）和血小板活化增加（高血压视网膜病变的存在与尿 11-脱氢-血栓素 B₂（11-dehydro thromboxane b 2，11-DH-TXB₂，血小板活化的生化标志物）呈正相关）^56-58。

（2）高血压可损伤血管内皮，后者位于血液和间质组织之间的边界处。血管内皮主要作用是控制血管调节、止血和炎症^59-60。NO 由内皮细胞产生，在血管扩张中发挥重要作用。一研究表明在高血压和内皮功能受损的患者中，NO 依赖性血管舒张在血流调节中的作用减弱⁴⁷。在高血压组中，血管性血友病因子（一种储存在内皮细胞中的物质）水平升高和血管紧张素转换酶（（angiotensin-converting enzyme，ACE，CD143），与细胞膜相连）浓度升高进一步证实了上述的结果⁶⁰。

未来研究方向

（1）目前高血压视网膜病变领域的研究越来越多。其中大多数集中在更好地了解本病的发病机制。

（2）研究人员引入了高血压 BPH/2J 小鼠模型，在未来这可能有利于视网膜损伤的诊断和研究。其表现出的快速升高的血压与在人体中观察到的相似⁶¹。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）模型是一种广为人知的高血压动物模型，近期在此模型中进行的研究表明，抑制活性氧产生酶的一种亚型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（NADPH oxidase，Nox）或许能预防高血压相关的视力丧失。抑制 Nox1 和 Nox4 通过减少炎症和氧化应激水平对 BRB 产生了保护作用。抑制 Nox5 可减少视网膜新生血管形成，降低血管通透性⁶²。

（3）一项研究表明内皮素（由内皮细胞产生的一组血管收缩剂）可引起 BRB 损伤。这主要是内皮素 1（endothelin 1，ET-1）激活内皮素受体 A、B（endothelin receptor A，ETRA 和 endothelin receptor B，ETRB）所致。对这些受体的刺激可促进血管渗漏和 VEGF 刺激，并在高血压和糖尿病动物模型中得到上调。有研究证实这些受体的拮抗剂可减少血管损伤和新生血管形成，并对 BRB 具有保护作用。此外高血压视网膜病变患者的血浆 ET-1 水平升高^63-64。

（4）进一步探索新生血管形成在高血压视网膜病变中的作用至关重要，因为这可能有助于实现额外的治疗效果。有一些分子可促进新生血管形成，例如如血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管生成素和成纤维细胞生长因子（fbroblast growing factor，FGF），靶向这些分子的治疗可能很有前景⁶⁵。一研究证实了高血压、RAAS 与促血管生成因子（如 VEGF 和 PEDF）水平升高之间的关系。

（5）先兆子痫时，内皮功能障碍大量存在，这也会导致视网膜血管轻度狭窄⁶⁶。玻璃体的蛋白质组学分析可能有助于确定这些参与高血压视网膜病变发病机制的因子，主要原因是玻璃体邻近受损的视网膜。该方法的难点之一可能是样本量较小⁶⁷。

流行病学

1、高血压是一个严重的流行病学问题。目前，高血压患者的数量超过 14 亿⁶⁸，高血压每年可导致超过 1000 万人死亡⁶⁹。在 2025 年，患者数量估计将超过 15 亿⁷⁰。

2、在 6-15% 的≥40 岁非糖尿病人群中可检测到高血压性视网膜病变的体征¹²，但有研究认为该数字被显著低估⁷¹。据 Erden 等发现高血压的严重度和病程与高血压性视网膜病变成正比。在他们的研究中，高血压性视网膜病变的发病率为 66.3％。Kabedi 等认为高血压性视网膜病变在所有高血压患者中的发病率为 83.6％，并发现慢性肾病是严重高血压性视网膜病变最有意义的预测因素⁷²。根据 Del Brutto 等的研究，高血压患者中有 37％出现 1 级高血压性视网膜病变，17％出现 2 级高血压性视网膜病变⁷³。

病理生理学

1、视网膜的血管

（1）视网膜的血管主要源自视网膜中央动脉，即眼动脉的第 1 个眶内分支。CRA 穿过视神经，然后穿过视盘的中心部分进入眼睛，并在此处分为 2 个主要分支。这些分支进一步分成为视网膜外周部分供血的小动脉。每条小动脉又细分为 1 个视网膜象限内神经层的血管。CRA 是终末血管，当其闭塞时，突发性失明就会发生^74-75。较大的血管位于视网膜内部，靠近内界膜。小动脉形成 2 层毛细血管网：位于神经纤维和神经节细胞层的浅层血管丛（superfcial vascular plexus，SVP）以及位于内核层较深的深层毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）。

（2）光学相干断层扫描血管造影术（optical coherence tomography angiography，OCTA）的发展有助于更好地理解视网膜血管的复杂性，其血管直径仅为 100-300 μm⁷⁶。此外研究还发现了位于 SVP 和 DCP 之间的中间毛细血管丛（intermediate capillary plexus，ICP）和供应神经纤维层（nerve fber layer，NFL）纤维束的放射状视乳头周围毛细血管丛（radial peripapillary capillary plexus，RPCP）^75,77-78。脉络膜毛细血管通过扩散滋养视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）和视网膜外层，血-视网膜屏障将两者分隔开⁷⁹。BRB 的存在可防止大分子和其他可能有害的物质渗漏到视网膜中⁸⁰。

（3）视网膜血管有着与其他血管截然不同的明显的特征⁸¹：无交感神经分布、血流自调节、存在血-视网膜屏障。因此血压升高直接传递到血管时，血管会启动收缩机制。但是血压进一步升高可打破这种代偿性调节，对肌层及内皮层造成损害。

2、高血压性视网膜病变有以下几个阶段⁴：

（1）血管收缩期

在这一阶段，局部自调节机制发挥作用，引起血管痉挛和视网膜微动脉狭窄，表现为微动脉和微静脉比值降低（正常为 2:3）。老年动脉硬化患者可发生局灶性微动脉狭窄，因为受累血管节段难以承受缩窄。

（2）硬化期

血压持续升高可引起血管壁改变：内膜层会增厚，中层会增生，微动脉壁会透明变性。这可导致重度微动脉狭窄、动静脉交叉改变、光反射增宽和增强（银丝状和铜丝状）。动静脉交叉改变表现为，增厚的微动脉跨过微静脉，对其造成压迫，好像两者共用一个外来的血管鞘。而受压的静脉则表现为膨胀和远离动静脉交叉处的迂曲。

（3）渗出期

见于血压重度升高的患者。特点为血脑屏障破坏、血液和血浆渗漏入血管壁，后者破坏血管的自调节机制，该期出现多种视网膜征。

（4）恶性高血压

重度高颅压可导致视神经缺血和水肿（视盘水肿），也可导致脉络膜微动脉纤维蛋白样坏死，进而引起脉络膜毛细血管节段性梗死。

临床分类与分期

以下是基于间接检眼镜检查法或+90D 镜对眼底的检查所作的高血压性视网膜病变的分类系统。

1、Keith-Wagner-Barker 分类

Marcus Gunn 在 19 世纪末首次描述了该病，Keith、Wagener 和 Barker 在 20 世纪 30 年代末首次为眼底可见变化建立了 KWB 分级⁸²。迄今为止该分级被广泛使用，尽管其存在许多局限性，包括临床和预后价值不佳（最常见的是非特异性视网膜改变的早期发现，如弥漫性或局灶性小动脉狭窄）以及观察者间和观察者内的显著变异性⁸³。

（1）1 组：视网膜动脉变细，动静脉比变小；

（2）2 组：1 组+视网膜微动脉局部狭窄+动静脉交叉改变；

（3）3 组：2 组+火焰状出血+棉絮斑+硬性渗出；

（4）4 组：3 组+视盘水肿。

2、Scheie 分类

（1）高血压性视网膜病变：

1）0 期：无可见异常；

2）1 期：弥漫性微动脉狭窄；

3）2 期：1 期+局部微动脉收缩

4）3 期：2 期+视网膜出血；

5）4 期：3 期+硬性渗出+视网膜水肿+视盘水肿。

（2）动脉硬化：

1）0 期：正常；

2）1 期：微动脉光反射增宽；

3）2 期：1 期+动静脉交叉改变；

4）3 期：微动脉铜线样表现；

5）4 期：微动脉银线样表现。

3、研究人员曾做出多次尝试来改良 KWB 分级。其中之一是由 Mitchell 和 Wong 提出的分级。该分级将 KWB 分级的 I 级和 II 级合并为轻度高血压视网膜病变，区分出的中度阶段和恶性阶段分别对应于 KWB 分类的 III 级和 IV 级。不幸的是，其未达到预期，只是简化了临床实践^24,84。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①症状：多无症状，常通过眼底检查发现；晚期可致视力渐进性下降甚至失明。高血压视网膜病变反映全身小血管损害，对HMOD有预测价值。②体征：包括动静脉交叉改变（Salus征、Gunn征、Bonnet征）；动脉改变（动静脉比1:3，铜丝/银丝样光反射）；视网膜出血（斑点状、火焰状）、硬性渗出、棉絮斑；黄斑星形成；视盘肿胀；脉络膜病变如Elschnig斑/条纹。2、辅助检查：①传统

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

会员登录后查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2022-09-01

1. Schmieder RE. End organ damage in hypertension. Dtsch Arztebl Int. 2010;107(49):866–73.

2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018;36(10):1953–2041.

3. Naser N, Dzubur A, Durak A, et al. Blood pressure control in hypertensive patients, cardiovascular risk profile and the prevalence of masked uncontrolled hypertension (MUCH) Med Arch. 2016;70(4):274–79.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张淼