药物过度使用性头痛

偏头痛是最常见的可发展为 MOH 的原发性头痛类型，是 MOH 发生的强危险因素³，其次是紧张型头痛⁴。

1、急性止痛药物危险分层

(1) 高风险药物：阿片类、巴比妥类及曲普坦类药物；

(2) 中风险药物：含有咖啡因、阿司匹林和（或）对乙酰氨基酚的复方止痛药；

(3) 低风险药物：非甾体抗炎药及对乙酰氨基酚⁴。

(4) 吉泮类药物长期按需使用后未增加 MOH 患病风险，还可降低其他易引发 MOH 药物的使用量⁵。

2、过度使用复方镇痛药、曲普坦类、阿片类及多种镇痛药联合应用的患者比使用单一成分镇痛药的患者更易发展为 MOH⁶。我国 MOH 患者中，复方镇痛药物是最常见的过度使用类型，其中含咖啡因者最为常见^7-8。如表 1常见药物：

1、人口学特征

年龄<50 岁、女性及低教育水平是 MOH 的危险因素³。

2、用药情况

定期服用镇静剂或因其他疾病（如腰背痛、关节炎等）使用急性镇痛药物的发作性头痛患者易发展为 MOH⁹。

3、伴随疾病

患有代谢综合征、焦虑抑郁等情绪障碍、慢性骨骼肌肉疾病和/或胃肠道疾病等的原发性头痛患者，更易发展为 MOH^9-10。

4、生活方式

缺乏体力活动和吸烟的原发性头痛患者，其发展成为 MOH 的风险增加 2~3 倍³。

5、医疗环境因素

我国还面临患者健康教育不足、医师知晓率较低、诊断正确率不够的困境。

中脑多巴胺奖赏系统（mesolimbic dopamine reward system）是调控奖励、动机、愉悦感和强化学习的核心神经网络。主要由中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）及其投射的多巴胺能神经元组成，这些神经元通过释放多巴胺调节与奖赏相关的行为。

1、影像学研究

(1) MOH 患者负责高级决策行为的腹内侧前额叶皮质及多巴胺能神经元富集的黑质/腹侧被盖区复合体呈现显著功能减退¹¹。

(2) 静息态功能磁共振成像研究发现：MOH 的形成与伏隔核及背侧吻侧壳核功能连接异常有关，这两个脑区分别在奖赏驱动通路及习惯形成中发挥重要作用。楔前叶作为情景记忆存储与自我状态监控的关键脑区，在 MOH 患者中出现功能连接重组。

2、基础研究

(1) 药物通过激活 VTA 多巴胺神经元，短期内增加伏隔核多巴胺释放，产生愉悦感和疼痛缓解；但长期使用引发多巴胺 D2 受体下调，需增加药量以缓解头痛。

(2) 阿片类药物过度使用还可干扰内源性阿片肽的生理平衡，从而使得镇痛阈值增高^12-13。

(3) 前额叶皮质神经元突触可塑性损伤会削弱其对冲动用药的抑制作用，形成“失控性用药”行为¹²。

MOH 患者外周伤害器阈值下降，中枢上行伤害感受传递通路敏化，下行疼痛调节功能障碍，从而导致头痛慢性化。

1、影像学研究

(1) MOH 患者海马、皮质后联合、小脑、眶额叶皮质等多脑区结构改变。

(2) 导水管周围灰质、丘脑和腹侧纹状体等疼痛相关区域灰质体积更大¹⁴。

2、基础研究

(1) 慢性药物暴露导致三叉神经尾核（trigeminal nucleus caudalis）和脊髓背角神经元 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）磷酸化，从而使谷氨酸能信号增强，增强钙内流，引发神经元超兴奋¹⁵。

(2) 长期使用止痛药导致降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）释放反弹性升高，促进头痛慢性化。

(3) 下行抑制系统包括中脑导水管周围灰质及延髓头端腹内侧区功能受损，使得 5-羟色胺（serotonin）和去甲肾上腺素（norepinephrine）减少，促痛物质如 CGRP、P 物质等释放增加，导致痛觉抑制失效。

(4) 星形胶质细胞和小胶质细胞释放促炎因子（IL-1β、TNF-α），通过 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、核因子 κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）通路增强谷氨酸能突触传递，加剧中枢敏化¹⁶。

有 MOH 家族史及药物或酒精滥用史者发病风险增加 3 倍¹⁷。血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）、5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SLC6A4）等基因与单胺类神经递质代谢通路异常、5-羟色胺和多巴胺传递或药物依赖相关。有研究显示上述基因多态性可能与 MOH 相关¹⁸。

MOH 的形成涉及多方面的行为与心理因素交互作用；这些因素通过降低用药阈值，共同导致 MOH 的发生发展。

1、患者对急性药物反应不佳、担心头痛影响重要活动及停药后症状反弹，促发心理依赖和仪式性用药行为¹⁹。

2、危险因素（痛觉超敏、精神障碍、低教育水平）和异常用药行为（如联用滴眼液等非头痛药物）加重药物依赖风险²⁰。

3、适应不良认知模式（疼痛灾难化、预期焦虑、强迫用药）及头痛恐惧症（对头痛发作/加重的病态恐惧）导致过早、过量用药^21-22。

1、MOH 年患病率约为 0.5%～7.2%¹⁸，年发病率约为 0.072%³。

2、我国 MOH 诊断率较低²⁹，2009 年的流行病学入户调查显示，18～65 岁人群中的 MOH 年患病率为 0.6%³⁰，导致 MOH 发生的部分原因是临床医生对该疾病的概念及风险认识不足。

3、在欧洲，MOH 在普通人群中的发病率约为 1-2%^18,29,31。

1、MOH 患者女性多见，男女比例约为 1∶1.4~1∶4.7³²，部分研究报道可达 1：5 ³³。

2、发病高峰在 40 岁左右，并呈现一定的地区差异。患病年龄高峰为 45～65 岁，在儿童中的患病率为 0.3%~1%³⁴，儿童进入青春期后患病率有所增加³³。

MOH 患者占头痛门诊就诊患者总量的 6.1%～7.4% ^35-36，在头痛专家门诊中则可达 30%～50% ³⁷。

MOH 患者由多种类型头痛发展而来，基础头痛病史平均达 20 年³⁸。我国 9.1%~12.0% 的偏头痛患者^36,39-40、5.7%~11.5% 的紧张型头痛患者^41-42、40.1%~66.3% 的慢性偏头痛患者 ^43-44 可合并 MOH。丛集性头痛、新发每日持续性头痛等其他原发性头痛类型也有可能发展成为 MOH^45-47。在已诊断 MOH 患者中偏头痛是最常见原发性头痛类型，占 67.9%~80.0%^9,48-49。