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急性移植物抗宿主病（异基因造血干细胞移植）

文献评审 2025-04-22·最新修订 2025-06-24

金涛审核专家
血液科沈阳市红十字会医院
丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

定义

急性移植物抗宿主病

急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后，由供者免疫细胞与受者组织发生反应引发的急性临床综合征，是 allo-HSCT 尤其是单倍型造血干细胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）治疗后主要的合并症和死亡原因之一。

重叠综合征

急性 GVHD 表现和慢性 GVHD 同时存在。

危险因素

haplo-HSCT 与同胞全相合移植和非血缘供者移植中发生急性 GVHD 的危险因素并不完全相同，而且通过改进急性 GVHD 的预防方案可削弱危险因素的作用^1-3。

移植类型

既往认为急性 GVHD 与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不合的程度有关。但是近年来大量资料表明，在同胞全相合移植、非血缘供者移植和 haplo-HSCT 三种移植类型中，重度急性 GVHD 发生率并无明显差别^4-6。优化供者选择及基于危险度的 GVHD 分层预防措施后，Ⅱ~Ⅳ 度急性 GVHD 的发生率在 haplo-HSCT 和非血缘供者移植中呈降低趋势^7-10。

供受者 HLA 不相合的位点数量

1、非血缘供者移植：急性 GVHD 发生率随着 HLA 不相合位点数量增加而增高^5,11-13。

2、haplo-HSCT：Ⅱ～Ⅳ 度急性 GVHD 和 HLA 不相合位点数量无关^1,14-15。分度标准见下文「分度标准」。

性别与年龄

1、同胞全相合移植：女性供者（尤其是多次妊娠者）、男性受者配女性供者、老年受者或老年供者均为 GVHD 的危险因素^2-3。

2、haplo-HSCT：母亲或非遗传性父体抗原（noninherited paternal antigen，NIPA）不合同胞供者为急性 GVHD 的危险因素¹。

移植物来源及成分

1、同胞全相合和非血缘供者移植：针对移植物来源，在同胞全相合和非血缘供者移植中发现应用外周血干细胞可能增加急性 GVHD 发生风险^16-17。

2、haplo-HSCT：

(1) haplo-HSCT 北京方案模式下粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-sitmulating factor，G-CSF）动员的移植物中，与骨髓血联合外周血干细胞相比，单纯外周血干细胞采集物并不增加急性 GVHD 发生率¹⁸。

(2) 移植物组分影响急性 GVHD 的发生和分度，包括 CD4/CD8 比值、CD3/CD14 比值、CD8 阳性细胞绝对值等^19-20。

急性 GVHD 预防方案

急性 GVHD 预防方案与急性 GVHD 的发生密切相关，针对高危患者进行急性 GVHD 预防方案的改进可减弱危险因素的作用，如在环孢素 A（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）方案基础上增加霉酚酸酯（MMF）和（或）ATG 等能够降低急性 GVHD 的发生率、减轻严重程度^15,21。在母系或旁系供者 haplo-HSCT 中，移植后加入低剂量环磷酰胺可有效降低急性 GVHD 的发生率²²。

发病机制

T 细胞

T 细胞各亚群在急性 GVHD 病理生理过程中发挥着关键的促进或抑制作用（图 1）。

1、选择性抑制 T 细胞活化

供体 T 细胞的异常活化是导致急性 GVHD 的关键因素，其活性通常被视为疾病严重程度的重要指标。通过选择性抑制 T 细胞活化，可显著缓解急性 GVHD ^23-32。

(1) 在干扰素通路调控中，移植前选择性激活 IFN-Ⅰ 信号可抑制受体细胞的同种异体反应性和供体 T 细胞活化，从而缓解急性 GVHD。

(2) 研究发现，Itpkb 缺失可降低细胞内 Ca²⁺ 水平，缓解 GVHD，但可能削弱抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应³³。

2、调节 T 细胞分化

调节性 T 细胞（Regulatory T cell，Treg）在缓解急性 GVHD 中具有显著保护作用。

(1) 研究表明，Friend 病毒白血病整合蛋白 1（Fli-1）促进 Th1 和 Th17 细胞分化，抑制 Treg 功能，加剧免疫排斥。基因敲除或 Fli-1 抑制剂可提升 Treg 比例，显著缓解小鼠模型中的 GVHD，同时保留 GVL 效应^26,34。

(2) 树突状细胞（dendritic cells，DCs）衍生的 IL-27 p28 缺乏会增强 Th1 细胞反应，抑制 Treg 分化，加重急性 GVHD³⁵。

(3) 溶菌酶 G 样蛋白 1（LYG1）缺失可增加 Treg 比例，缓解急性 GVHD³⁶。

其他免疫细胞

除 T 细胞外，髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）^37-38、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）^39-42、抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）^35-36,43-50等在急性 GVHD 的病理过程中也发挥重要作用。

信号通路

在急性 GVHD 中免疫细胞复杂调节机制的基础上，信号通路的靶向调控为急性 GVHD 治疗提供了新方向。

1、Janus 激酶-信号转导和转录激活因子（JAK/ STAT）信号通路

JAK/STAT 通路通过 STAT3 调控 T 细胞功能，抑制 Treg 并影响 Th17 分化，是重要治疗靶点。JAK 抑制剂 Ruxolitinib 已获批用于急性 GVHD 治疗。研究表明，巴利昔单抗偶联药物通过选择性抑制 CD8⁺T 细胞过度增殖并保留 Treg，改善移植预后⁵¹。

2、PD-1/PD-L1 信号通路

PD-1/PD-L1 通路通过抑制 T 细胞的活化调控免疫反应的强度，但在急性 GVHD 中呈现双重作用。

(1) 阻断 PD-1 信号虽可增强 GVL 效应，但可能加剧 GVHD 的病情⁵²。

(2) 联合阻断 PD-1 和 JAK 信号在小鼠模型中未加重急性 GVHD，显示了这一通路的调控潜力⁵³。

3、Nrf2-ARE 信号通路

(1) Nrf2 是调控细胞抗氧化应激反应的关键转录因子，其缺失可特异性抑制 CD4⁺T 细胞增殖与活化，但不影响 CD8⁺T 细胞的细胞毒性功能⁵⁴。

(2) 萝卜硫素（sulforaphane，SFN）通过激活 Nrf2-ARE 通路诱导抗氧化基因表达，显著提高移植后小鼠存活率，并保护细胞免受致癌物质侵害及发挥神经保护作用⁵⁵。

4、CXCR 信号通路

研究表明⁵⁶，HSCT 后 γδT 细胞通过 CXCR4 信号传导可能加重急性 GVHD，其机制并非直接引发同种异体反应，而是通过 SDF-1-CXCR4 轴增强 CD4⁺T 细胞的迁移，而在发生 Ⅱ一 IV 级急性 GVHD 的 allo-HSCT 受者中，γδT 细胞、CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞的 CXCR4 表达显著升高。

5、AKT/mTOR 信号通路

(1) hUC-EVs-ATO 通过抑制 mTOR 活性促进 M1 型巨噬细胞向 M2 型的转化⁴⁶。

(2) Withaferin A 通过抑制 AKT 的磷酸化，阻断 AKT 激活，抑制 mTOR 通路，减少了急性 GVHD 导致的靶器官损伤，同时不影响移植淋巴细胞的抗肿瘤活性⁵⁷。

6、Caspase-1 信号通路

(1) Caspase-1 通过 NLRP3 炎性小体激活后释放 IL-1β、IL-18 等促炎因子，Withaferin A 通过抑制 NF-κB 和 NLRP3 炎性小体来发挥其抗炎作用⁵⁸。

(2) 使用 caspase-1 抑制剂可显著提高急性 GVHD 小鼠的生存率并减轻靶器官损伤，提示靶向抑制 caspase-1 信号通路具有治疗急性 GVHD 的潜在价值⁵⁹。

流行病学

中度和重度急性 GVHD 发生率为 13％～47％，发生率的差异主要与危险因素不同有关^{2-6,11-15,60-67}。

1、同胞全相合移植

Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ 度急性 GVHD 发生率分别为 13％～35％、5.0％～7.7％^2,4-6,60-61。在接受同胞全相合移植的再生障碍性贫血患者中，重度急性 GVHD 发生率最低。

2、非血缘供者移植

Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ 度急性 GVHD 发生率分别为 12.5％～47.0％、6.6％～13.5％^11-13。

3、haplo-HSCT

Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ 度急性 GVHD 发生率分别为 18.5％～43.9％、7.9％～13.8％^14-15,62-65。

4、脐血干细胞移植

Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ 度急性 GVHD 发生率分别为 28.0％～30.6％、15.0％～19.4％^66-67。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①皮肤：最常受累，表现为斑丘疹，常自头颈、耳后、面部起始，累及手掌足底，可有瘙痒或疼痛。②胃肠道：上消化道GVHD表现为厌食、恶心、呕吐；下消化道表现为水样腹泻、腹痛、便血、肠梗阻。③肝脏：表现为高胆红素血症，或肝酶升高，DLI后可仅见肝酶升高。④其他：发热、肺部或中枢神经系统损伤可能与免疫反应相关。2、辅助检查：①组织活检：皮肤疑难病例可行活检；上消化道确诊需胃/十二指肠

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-04-22

1. Penack O, Marchetti M, Ruutu T, et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation ［J］. Lancet Haematol, 2020, 7（2）:e157- 157e167. DOI: 10.1016/S2352-3026（19）30256-X.

2. Luo Y, Jin M, Tan Y, et al. Antithymocyte globulin improves GVHD-free and relapse-free survival in unrelated hematopoietic stem cell transplantation［J］. Bone Marrow Transplant, 2019, 54（10）:1668-1675. DOI: 10.1038/s41409-019-0502-8.

3. Yan C, Xu L, Liu D, et al. Immunosuppression for 6-8 weeks after modified donor lymphocyte infusion reduced acute graftversus-host disease without influencing graft-versus-leukemia effect in haploidentical transplant［J］. Chin Med J（Engl）, 2014, 127（20）:3602-3609.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张艳、徐斌斌、谈珍（上海交通大学医学院附属新华医院）