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家族性高胆固醇血症

文献评审 2022-07-01·最新修订 2022-08-24

张征审核专家
内分泌科上海大学附属仁和医院

基础知识

定义

经典的家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤¹。患者终生暴露于高水平 LDL-C，并增加早发心血管疾病的风险¹。

发病机制

家族性高胆固醇血症的发病机制与 LDL-C 的清除能力下降有关，LDL-C 与细胞膜表面的低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）及载脂蛋白 B（apolipoprotein B，APOB）结合形成复合物，通过和 LDL 受体衔接蛋白 1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的介导被内吞结合后进入细胞内被降解，随后 LDL-C 及 APOB 在溶酶体内被降解，而 LDLR 再循环至细胞膜，前蛋白转换酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9）作为 LDLR 的抑制剂，可介导其降解，而不是再循环。当涉及上述蛋白或酶的基因发生突变时，可使 LDL-C 水平升高，最终导致冠心病的发生²。

流行病学

患病率

既往数据估计杂合子 FH 的患病率为 1/500，纯合子的患病率为 1/1000000³。最新的一项涉及 730 万人的荟萃分析表明，FH 在普通人群中总患病率约为 1/313，在患有冠心病的个体中，FH 的患病率是普通人群的 18 倍⁴，HoFH 的发病率则低得多，从 1:1000000 人到 1:160000~300000 人⁵。在加拿大的法裔、南非的阿非利卡人、南非的印度人、芬兰人和黎巴嫩基督教徒中，杂合子 FH 的患病率更高，从 1/67 到接近 1/400 不等。

国外患病率

值得注意的是，文献中引用的大多数 FH 患病率估计是基于临床诊断而非遗传标准，目前缺乏系统的数据评估大多数国家或地区的 FH 患病率。荷兰拥有世界上最全面、系统的 FH 筛查、诊断和治疗方案。采用荷兰临床脂质网络（Dutch lipid clinic network，DLCN）标准（表 1）在总人群中 HeFH 的患病率高达 2%¹。现有数据表明，在荷兰近 70% 的 FH 患者已被确诊，而在美国和世界上大多数国家，这一比例不到 20%。据估计，全球有超过 1300 万的 FH 患者，而美国有 60~100 万的 FH 患者。

表 1 诊断家族性高胆固醇血症的 DLCN 标准

项目	内容	评分
家族史	一级亲属有早发冠心病史（男性<55 岁，女性<60 岁）	1
	一级亲属中血 LDL-C 水平超过人群 95%可信限（经年龄和性别校正）	1
	一级亲属有腱黄素瘤和/或脂性角膜弓	2
	<18 岁的孩子血 LDL-C 水平>95%可信限（经年龄和性别校正）	2
临床病史	早发冠心病（男性<55 岁，女性<60 岁）	2
	早发脑血管病或外周血管病（男性<55 岁，女性<60 岁）	1
体格检查	腱黄素瘤	6
	脂性角膜弓（<45 岁）	4
血 LDL-C 水平	>8.5 mmol/L（>325 mg/dl）	8
	6.5~8.4 mmol/L（251~325 mg/dl）	5
	5.0~6.4 mmol/L（191~250 mg/dl）	3
	4.0~4.9 mmol/L（155~190 mg/dl）	1
分子遗传学实验（脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA ）分析）	在 LDLR、APOB 或 PCSK9 基因上发现致病突变	8

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注：DLCN 为荷兰临床脂质网络标准；分值>8 分为确诊家族性高胆固醇血症（FH）、6~8 分为 FH 可能性大，3~5 分为可能的 FH。

我国患病率

基于江苏营养研究的数据，采用临床标准（改良的 DLCN 标准）诊断 FH，中国人群 FH 患病率为 0.28%（标化后为 0.18%）⁶。我国学者研究发现，在冠心病患者中采用基因诊断确诊的 FH 检出率为 3.5%⁷。而单纯采用临床指标（DLCN 标准），早发心肌梗死患者中 FH 患病率为 7.1%⁸。最近我国学者同时采用基因测序和改良的 DLCN 标准，发现我国早发心肌梗死人群中 FH 的患病率可高达 23.6%。诊断标准的不同是造成 FH 患病率差异较大的原因之一。

合并冠心病患病率

最新一项大型横断面研究显示在 FH 患者中冠心病的患病率为 17.4％，确诊年龄在 45 岁左右，但在接受治疗的患者中，仅有 2.7％的患者 LDL-C 低于 1.8 mmol/L⁹。在丹麦普通人群研究中，确定或很可能的 FH 患者冠心病发病率为 33%，未接受降脂治疗的 FH 患者冠心病发病风险是非 FH 患者的 13 倍¹⁰。我国研究显示 44.2%的 FH 患者罹患心血管疾病，FH 患者冠心病风险较非 FH 患者增加 15 倍⁶。

病理生理学

FH 的病理生理学改变主要是由于 LDLR 功能减低所致，由于遗传缺陷，LDLR 下降，通常是以下一类：LDLR 没有合成；LDLR 没有从内质网运输到高尔基体在细胞表面表达；在细胞表面 LDLR 不能很好地结合 LDL；由于受体内吞作用，LDLR 不能适当地聚集在包合蛋白的凹坑中；LDLR 不会再循环回到细胞表面。因此，LDLR 介导的内吞作用降低，导致 LDL 水平显著升高，动脉粥样硬化斑块过早进展，引起早发的心血管疾病。

基因遗传学

概述

作为一种遗传病，FH 的遗传方式大部分为常染色体显性遗传，主要涉及 LDLR、APOB、PCSK 9 等基因，近来发现载脂蛋白 E（apoprotein E，APOE）和信号转导衔接蛋白 1（signal transduction adaptor protein 1，STAP1）也可能与 FH 的发病相关^11-13。还有少部分为常染色体隐性遗传，主要涉及 LDL-RAl。除单基因突变致病外，部分 FH 患者可能是多基因突变的叠加效应所致。若仅有一个等位基因携带突变，则称为杂合子型家族性高胆固醇血症，两个等位基因都有相同的突变则称为纯合子型家族性高胆固醇血症。还可能出现罕见基因型，如复合杂合性（每个等位基因的突变不同）或双杂合性（两个不同基因的两个等位基因的突变）¹⁴。以前两类多见。

FH 作为一种常染色体显性遗传疾病，具有基因剂量效应。与杂合子患者相比，纯合子（或复合杂合子）患者的 LDL-C 水平更高，冠状动脉疾病的发病时间更早。大多数情况下，FH 具有显性或共显性遗传，外显率超过 90%。

Di Taranto 等¹⁵将 FH 的遗传特点总结为三点：

遗传异质性，其中 LDLR 的突变最为常见，LDLR 已经报道了 2000 多种突变类型，包括大规模 DNA 拷贝数变异，部分基因缺失等；APOB 突变类型为 32 个，PCSK9 为 23 个，还有 APOE、STAP1 也有报道；

变异个体的聚集现象，即在某些地区，单个或几个 FH 的致病基因流行率较高，在某种情况下也证明了 FH 的遗传作用；

表型变异，即 HeFH 的患者中，LDL-C 水平和临床特点差异较大，范围很广；在 HoFH 患者中也观察到类似的变异性。

LDLR 基因

LDLR 基因是 FH 的最主要致病基因。LDLR 基因位于人 19 号染色体短臂，由 839 个氨基酸组成，包含 18 个外显子和 17 个内含子，在胆固醇代谢调节中起重要作用¹⁶。近年来，关于 LDLR 基因突变的报道越来越多。相关研究证实，我国 FH 患者 LDLR 基因突变类型有 143 种（包括 134 种位点突变和 9 种基因重组）¹⁷，这些变异类型包括无义、错义、同义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段 DNA 重组等¹⁸。

FH 患者对降脂药物的反应差异很大。Paulo 等¹⁹发现 LDLR 无效突变的患者具有以下特征：基线 LDL-C 水平更高；降脂药物治疗后的 LDL-C 水平更高；LDL-C 达标率更低；心血管疾病发生率更高。因此具有无效突变的 FH 患者即使早诊断并立即开始降脂治疗，其心血管事件发生率依然很高。

APOB 基因

载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，是能够结合运输血脂到机体组织进行代谢和利用的蛋白质。载脂蛋白分为 A、B、C、D、E 五类，APOB 是一类在相对分子质量、免疫性和代谢上均具有多态性的蛋白质，如 APOB 基因缺陷可导致 LDL 与受体结合和转运异常，机体 LDL 清除能力下降，最终导致高胆固醇血症或冠心病发生¹⁵。目前常规的 FH 基因诊断仅包括 2 个小的 APOB 片段。中国最常见的 APOB 基因突变是 APOB-100 基因突变为 R3500W，该突变导致编码的精氨酸突变为色氨酸，可明显降低 LDL 与受体结合能力。

针对 APOB 基因突变研发的降脂新药米泊美生钠是一种反义寡核苷酸，可阻断 APOB 的产生，从而导致极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、LDL 水平降低²⁰。目前，米泊美生钠被美国食品药品监督管理局批准仅用于纯合子 FH，其常见不良反应有注射部位反应、流感样症状和肝脏毒性等。Reeskamp 等²¹研究结果显示米泊美生钠可有效降低杂合子 FH 患者（APOB 基因突变）脂蛋白水平，但 200 mg/次、1 次/周的给药方案导致 21.2%的患者因出现注射部位反应、流感样症状等最终停药。

PCSK9 基因

PCSK9 基因是第 3 个被发现与 FH 有关的基因。PCSK9 编码的蛋白质直接与细胞表面的 LDLR 相互作用，两者一起通过网格蛋白小窝内化进入细胞，在溶酶体中进行降解，从而降低肝细胞表面 LDLR 水平，减少肝脏对 LDL-C 的清除来调节血脂代谢²²。目前报道的 PCSK 9 突变类型有 350 个，分为失功能性突变和功能获得性突变。当前研究认为，只有功能获得性突变才能导致 FH。在进行基因学诊断的 FH 患者中，PCSK9 功能获得性突变很少见（＜1%）。

LDLRAP1 基因

＜1%的 LDLRAP1 基因变异会导致 FH 常染色体隐性遗传²³。LDLRAP1 基因编码的蛋白通常与 LDLR 蛋白结合，参与 LDL 的内化、LDLR 的循环利用或降解过程。目前 LDLRAP1 基因变异相关报道较少。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①血脂异常及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）；②黄色瘤和脂性角膜弓；③家族聚集性。2、辅助检查：①血清 LDL-C 水平：未经治疗的 HeFH 和 HoFH 患者 LDL-C 分别>5.0 mmol/L 和>13.0 mmol/L；②基因检测：检测 LDLR、APOB 和 PCSK9 等基因突变是诊断金标准。3、诊断标准：①国际标准：荷兰 DLCN 标

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-07-01

1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society [published correction appears in Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517]. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.

2. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157.

3. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholes-terolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2014．

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

陈晨（首都医科大学附属北京安贞医院）、徐斌斌、张淼