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家族性高胆固醇血症

文献评审 2022-07-01·最新修订 2026-05-28

张冯筱审核专家
心血管内科华中科技大学同济医学院附属协和医院
张征审核专家
内分泌科上海大学附属仁和医院

06月03日更新要点

重点更新诊断和治疗方案：

1、临床表现：发病呈家族聚集性，主要临床表现是 LDL-C 水平明显增高和早发 ASCVD，早期可无症状。典型体征包括皮肤/腱黄色瘤、脂性角膜弓。

2、中国临床诊断标准：

①诊断原则：在缺乏基因检测条件或结果不一致时，临床表型诊断优先于基因诊断。

②成人符合下列 2 项：未接受调脂药物治疗血清 LDL-C≥4.7 mmol/L；有皮肤/腱黄色瘤或<45 岁的人存在脂性角膜弓；一级亲属中有 FH 或早发 ASCVD，特别是冠心病患者。

③儿童：未治疗的血 LDL-C≥3.6 mmol/L 且一级亲属中有 FH 患者或早发冠心病患者。点此查看完整诊断

3、治疗：主要包括生活方式的干预和药物治疗（他汀为首选，FH 患儿从 8~10 岁开始服药），其他非药物治疗手段还包括脂蛋白血浆置换、肝移植、基因治疗等。点此查看完整治疗

基础知识

定义及分类

1、定义

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤¹，患者终生暴露于高水平 LDL-C，导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）²。

2、分类

FH 分为两种主要类型：杂合子家族性高胆固醇血症（Heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）³。若仅有一个等位基因携带突变，则称为杂合子型家族性高胆固醇血症，两个等位基因都有相同的突变则称为纯合子型家族性高胆固醇血症。

遗传模式与致病基因

遗传模式

1、作为一种遗传病，FH 的遗传方式大部分为常染色体显性遗传，主要涉及低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/Kexin type 9，PCSK9）等基因，近来发现载脂蛋白 E（apoprotein E，ApoE）和信号转导衔接蛋白 1（signal transduction adaptor protein 1，STAP1）也可能与 FH 的发病相关^4-6。

2、还有少部分为常染色体隐性遗传，主要涉及低密度脂蛋白受体衔接蛋白 1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）。

3、除单基因突变致病外，部分 FH 患者可能是多基因突变的叠加效应所致。还可能出现罕见基因型，如复合杂合性（每个等位基因的突变不同）或双杂合性（两个不同基因的两个等位基因的突变）⁷。

4、FH 作为一种常染色体显性遗传疾病，具有基因剂量效应。与杂合子患者相比，纯合子（或复合杂合子）患者的 LDL-C 水平更高，冠状动脉疾病的发病时间更早。大多数情况下，FH 具有显性或共显性遗传，外显率超过 90%。

遗传特点

Di Taranto 等⁸将 FH 的遗传特点总结为三点：

1、遗传异质性，其中 LDLR 的突变最为常见，LDLR 已经报道了 2000 多种突变类型，包括大规模 DNA 拷贝数变异，部分基因缺失等；ApoB 突变类型为 32 个，PCSK9 为 23 个，还有 ApoE、STAP1 也有报道；

2、变异个体的聚集现象，即在某些地区，单个或几个 FH 的致病基因流行率较高，在某种情况下也证明了 FH 的遗传作用；

3、表型变异，即 HeFH 的患者中，LDL-C 水平和临床特点差异较大，范围很广；在 HoFH 患者中也观察到类似的变异性。

核心致病基因

1、LDLR 基因

(1) LDLR 基因是 FH 的最主要致病基因。

(2) LDLR 基因位于人 19 号染色体短臂，由 839 个氨基酸组成，包含 18 个外显子和 17 个内含子，在胆固醇代谢调节中起重要作用⁹。近年来，关于 LDLR 基因突变的报道越来越多。相关研究证实，我国 FH 患者 LDLR 基因突变类型有 143 种（包括 134 种位点突变和 9 种基因重组）¹⁰，这些变异类型包括无义、错义、同义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段 DNA 重组等¹¹。

(3) LDLR 突变根据 LDLR 基因功能可分为受体缺失型（LDLR 功能≤2%）和受体缺陷型（LDLR 功能为 2%~70%）2 种类型²。

(4) HoFH 表型严重程度取决于残留的 LDLR 功能，受体缺失型患者的 LDL-C 水平更高，预后更差。目前，流式细胞术检测 LDLR 功能尚未在临床推广，但可通过人工智能软件预测 LDLR 功能¹²。

2、ApoB 基因

(1) 载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，是能够结合运输血脂到机体组织进行代谢和利用的蛋白质。

(2) 载脂蛋白分为 A、B、C、D、E 五类，ApoB 是一类在相对分子质量、免疫性和代谢上均具有多态性的蛋白质，如 ApoB 基因缺陷可导致 LDL 与受体结合和转运异常，机体 LDL 清除能力下降，最终导致高胆固醇血症或冠心病发生⁸。

(3) 目前常规的 FH 基因诊断仅包括 2 个小的 ApoB 片段。中国最常见的 ApoB 基因突变是 ApoB-100 基因突变为 R3500W，该突变导致编码的精氨酸突变为色氨酸，可明显降低 LDL 与受体结合能力。

3、PCSK9 基因

(1) PCSK9 基因是第 3 个被发现与 FH 有关的基因。

(2) PCSK9 编码的蛋白质直接与细胞表面的 LDLR 相互作用，两者一起通过网格蛋白小窝内化进入细胞，在溶酶体中进行降解，从而降低肝细胞表面 LDLR 水平，减少肝脏对 LDL-C 的清除来调节血脂代谢¹³。

(3) 目前报道的 PCSK9 突变类型有 350 个，分为失功能性突变和功能获得性突变。当前研究认为，只有功能获得性突变才能导致 FH。在进行基因学诊断的 FH 患者中，PCSK9 功能获得性突变很少见（＜1%）。

4、LDLRAP1 基因

(1) ＜1% 的 LDLRAP1 基因变异会导致 FH 常染色体隐性遗传¹⁴。

(2) LDLRAP1 基因编码的蛋白通常与 LDLR 蛋白结合，参与 LDL 的内化、LDLR 的循环利用或降解过程。目前 LDLRAP1 基因变异相关报道较少。

发病机制

1、FH 的发病机制与 LDL-C 的清除能力下降有关，LDL-C 与细胞膜表面的 LDLR 及 ApoB 结合形成复合物，通过和 LDLRAP1 的介导被内吞结合后进入细胞内被降解，随后 LDL-C 及 ApoB 在溶酶体内被降解，而 LDLR 再循环至细胞膜，PCSK9 作为 LDLR 的抑制剂，可介导其降解，而不是再循环。

2、当涉及上述蛋白或酶的基因发生突变时，可使 LDL-C 水平升高，最终导致冠心病等心血管疾病的发生¹⁵。

病理生理

1、FH 的病理生理学改变主要是由于 LDLR 功能减低所致，由于遗传缺陷，LDLR 下降，LDLR 介导的内吞作用降低，导致 LDL 水平显著升高，动脉粥样硬化斑块过早进展，引起早发的心血管疾病。

2、全身动脉粥样硬化是最主要并发症，表现出冠状动脉疾病、外周动脉疾病、卒中、主动脉瓣环及瓣上狭窄以及腹主动脉瘤¹⁶。

流行病学

全球患病率

1、HeFH 和 HoFH 的患病率分别约为 1/250-300 和 1/250，000-360，000¹⁷。在诸如法裔加拿大人、南非阿非利卡人或黎巴嫩基督徒等特定人群中，由于奠基者效应，HoFH 的患病率可能至少高出普通人群 10 倍^17-19。

2、荷兰拥有世界上最全面、系统的 FH 筛查、诊断和治疗方案。采用荷兰临床脂质网络（Dutch lipid clinic network，DLCN）标准（表 1）在总人群中 HeFH 的患病率高达 2%¹。现有数据表明，在荷兰近 70% 的 FH 患者已被确诊，而在美国和世界上大多数国家，这一比例不到 20%。据估计，全球有超过 1300 万的 FH 患者，而美国有 60~100 万的 FH 患者。

我国患病率

1、基于江苏营养研究的数据，采用临床标准（改良的 DLCN 标准）诊断 FH，中国人群 FH 患病率为 0.28%（标化后为 0.18%）²⁰。

2、我国学者研究发现，在冠心病患者中采用基因诊断确诊的 FH 检出率为 3.5%²¹。而单纯采用临床指标（DLCN 标准），早发心肌梗死患者中 FH 患病率为 7.1%²²。

3、最近我国学者同时采用基因测序和改良的 DLCN 标准，发现我国早发心肌梗死人群中 FH 的患病率可高达 23.6%。诊断标准的不同是造成 FH 患病率差异较大的原因之一。

4、根据全球疾病患病率估计，我国约有 4001~5757 例（2020 年人口数据）潜在 HoFH 患者，是早发 ASCVD 的高危个体，其一级亲属中仍存在很多需要干预的 HeFH 患者。但目前公众缺乏对 HoFH 疾病的认知和关注，导致诊断和治疗严重不足。

早发心血管事件风险

1、HoFH 国际临床合作登记处（Homozygous FH International Clinical Collaborators，HICC）是全球 HoFH 患者研究及登记机构，目前已收集来自 38 个国家的 751 例 HoFH 患者，发现诊断较晚，有 10% 的患者在 20 岁前已发生冠状动脉事件或主动脉瓣上狭窄²³。

2、北京安贞医院关于 HoFH 的队列研究，曾报道 108 例先证者，其中 40.7% 先证者在平均 23.6 岁时，已存在冠心病²⁴；41.2% 患有主动脉瓣上狭窄，明显增加了过早死亡风险（HR=4.45）²⁵。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①临床特征：呈家族聚集性，主要表现为血清LDL-C水平明显增高和早发ASCVD。②典型体征：皮肤/腱黄色瘤及＜45岁脂性角膜弓；③心血管系统损害：冠状动脉粥样狭窄甚至闭塞；主动脉瓣狭窄和增厚；主动脉瓣上和（或）主动脉多发狭窄、扩张等为心血管受累表现。其中HeFH男性多＜50岁发生冠心病，女性略晚于男性；HoFH青少年期即可见心梗/猝死等事件。2、辅助检查：①实验室检查：未治

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-07-01

1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society [published correction appears in Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517]. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.

2. CuchelM,RaalFJ,HegeleRA,et al.2023 Update on European Atherosclerosis Society consensus statement on homozygous familial hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance[J].Eur Heart J,2023,44(25):2277-2291.DOI:10.1093/eurheartj/ehad197.

3. [1]孙雪纯,杜智勇,秦彦文.家族性高胆固醇血症心血管疾病风险预测研究进展[J].心肺血管病杂志, 2024, 43(6):658-662.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、陈晨（首都医科大学附属北京安贞医院）、徐斌斌、张淼

06月03日 更新要点