缺血性心肌病

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）属于冠心病的一种特殊类型或晚期阶段，是指由于长期心肌缺血导致心肌局限性或弥漫性纤维化，从而产生心脏收缩和/或舒张功能受损，引起心脏扩大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列临床表现的综合征，其临床表现与特发性扩张型心肌病相似。

1、病因

严重冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）是缺血性心肌病最常见的病因。供血不足无法满足心肌的代谢需求，进而导致细胞死亡、纤维化、左心室增大和扩张。

2、危险因素

缺血性心肌病的危险因素可分为可控和不可控两大类。

(1) 可控的：糖尿病、高血压、吸烟、高脂血症、肥胖和久坐的生活习惯。

(2) 不可控的：年龄、性别和家族易感性。

在持续性心肌缺血伴心外膜血流和/或冠状动脉血流储备受损时，左心室（left ventricular，LV）心肌会出现代谢、炎症、神经体液和结构改变等方面的有害级联反应，这些反应会导致 LV 重塑不良，并最终导致收缩功能障碍和机械泵衰竭。特点是斑块堆积、血栓形成、低灌注、缺血性细胞死亡和左心室重构。

1、炎症的作用

(1) 心肌梗死后，心肌缺血导致心肌细胞和血管内皮细胞等受损，触发免疫级联反应，激活补体系统和炎症小体，产生活性氧。这些反应促使促炎介质释放，吸引炎症细胞至梗死区，加剧急性心肌梗死的炎症反应，可能使损伤区域扩大¹。

(2) 适应性免疫反应中的淋巴细胞在心肌损伤中也起重要作用。T 和 B 淋巴细胞激活影响心肌缺血-再灌注损伤和心肌重塑，其中 CD4⁺T 细胞对愈合过程至关重要，但也可能导致慢性重塑²。

(3) 在缺血性心肌病中，调节性 T 淋巴细胞功能失调，表达促炎因子，减弱免疫调节，具有抗血管生成和促纤维化特性。实验显示，消融这些细胞可改善左心室功能，减轻心肌肥大和纤维化，促进血管新生³。

2、冠状动脉微血管功能障碍

(1) 即使在 AMI 后成功进行了机械血运重建并恢复了心外膜血流，仍有相当多的患者（约 50%）没有达到最佳的心肌再灌注。这种情况通常被称为“无复流现象”，主要源于冠状动脉的微血管功能障碍。微血管功能障碍是一个广义的术语，包含一系列病理机制，如血管舒缩功能受损、广泛的微血管损伤伴微血管阻塞、AMI 和再灌注治疗后的炎症和出血。“无复流现象”的关键发病机制包括远端动脉粥样硬化性栓塞、缺血性损伤、再灌注损伤、损伤时冠状动脉微循环的个体易感性⁴。

(2) 在超微结构水平上，长时间的缺血后再灌注可以引起严重的内皮功能障碍：内源性血管扩张剂（如一氧化氮）分泌减少，强效血管收缩剂（如内皮素）分泌增加，内皮细胞肿胀，内皮细胞内吞饮小泡缺失，明显的内皮细胞碎片（该区域内还可见血小板、纤维蛋白类晶状体和中性粒细胞聚集），红细胞缗线状形成和管腔阻塞⁵。此外细胞连接的不稳定与通透性增加可以引起间质水肿，进一步压迫微血管床并增加梗死面积^6-9。心肌内出血是冠状微血管损伤的最严重的不可逆病变，伴有冠状毛细血管的破坏、红细胞的外渗、心肌细胞坏死、梗死核心部位的细胞碎片^10-12。

3、结构和功能重塑

与缺血心肌相关的炎症和神经体液变化导致心室的结构和功能重塑不良，并伴有心肌纤维化、心室扩张及心室收缩功能障碍。缺血性 LV 心肌存在三个基本的病理生理学概念，包括顿抑心肌、冬眠心肌和瘢痕心肌。

(1) 冬眠心肌是指一种慢性功能障碍（低收缩状态）但仍可存活的心肌，其特征是静息时血流量减少。广泛的心肌细胞损伤更可能继发于持续时间更长的心肌功能障碍和更严重的心肌灌注减少^13-14。在冬眠心肌中，静息时的心肌灌注足以保持心肌细胞基本的代谢功能。在冬眠心肌中，肌节、肌浆网和 T 小管完全丧失，糖原斑块数量增加¹⁵。慢性冬眠会导致不可逆的结构变化，包括心肌纤维化、细胞外空间的扩张和心肌瘢痕的形成。

(2) 顿抑心肌是指因斑块堆积和血栓形成导致心肌灌注不足、血流不畅，从而导致缺血性细胞死亡以及心肌细胞收缩功能丧失，但再灌注后可恢复正常的收缩力的这种可逆的收缩功能障碍¹⁶。氧自由基的产生和收缩丝对钙敏感性的降低这两种假可以解释顿抑心肌的机制。在再灌注期间，氧自由基的激增可能会改变收缩丝对钙的敏感性，从而导致收缩功能下降¹⁷。

(3) 研究表明，顿抑心肌的心肌收缩恢复更快，通常在成功血运重建后 6 个月内发生，而冬眠心肌可能需要长达 1 年的时间才能出现功能改善¹⁸。

(4) 在初始阶段，心肌细胞坏死和负荷状况的变化可以引起一系列细胞内信号传导过程，包括降解间质胶原支架的基质金属蛋白酶的激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及促纤维化和凋亡分子的释放，如转化生长因子 β。早期重塑包括心室壁变薄和心室腔扩张，晚期的不可逆重塑是由心肌纤维化和心肌瘢痕引起的¹⁹。

(5) 心室形状和构型的后续变化通常与瓣膜异常有关，例如功能性二尖瓣关闭不全（mitral regurgitation，MR）（可通过容量过载进一步加速 LV 的不良重塑）。继发于 LV 扩张的环状扩大、LV 重塑引起的二尖瓣小叶隆起、乳头肌移位和腱索拉力增加是功能性/缺血性反流的主要发病机制。MR 进一步增加心房内压力并可能导致肺动脉高压和心力衰竭²⁰。

4、可逆性心肌细胞损伤进展为不可逆心肌细胞损伤的过程涉及多种炎症和凋亡途径，但这些途径与缺血负荷之间的复杂相互作用尚未完全阐明。

CAD 恶化是缺血性心肌病的前兆。CAD 起始于血管内皮细胞功能障碍，进而导致巨噬细胞和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）积聚，最终形成泡沫细胞和脂肪纹。平滑肌细胞会迁移到冠状动脉血管壁，一旦这些细胞出现增殖伴有细胞外基质沉积，就会形成纤维斑块，并有可能发生斑块破裂和形成血栓。缺血性心肌病患者的左心室收缩功能严重受损，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）小于 40%。既往心肌梗死并发心室重构可导致心肌组织不可逆的丧失。由于梗死组织无法再生，即使进行冠状动脉血运重建，这些患者的心脏收缩功能也无法恢复。