ANCA相关性血管炎（儿童）

抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytop-lasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一组寡或无免疫复合物沉积的坏死性血管炎，包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA；既往称为韦格纳肉芽肿）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA；既往称为 Churg-Strauss 综合征）^1-3。AAV 主要累及中小血管并以多器官系统受累为临床特征，其中呼吸道和肾脏为最常累及的器官。儿童时期发病的 AAV 少见，且以 MPA 和 GPA 为主，起病突然，临床表现多样且进展迅速，病死率较高^1-3。

目前 AAV 病因尚不清楚，普遍认为与感染、环境因素、药物、遗传易感性及免疫功能失调等诸多因素共同作用有关。

1、感染

葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）、草绿色链球菌、分枝杆菌、结核感染、立克次体、巨细胞病毒、EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）、登革热病毒等多种病原体均可能诱发 AAV。

2、环境因素

环境因素与 AAV 存在明显关联性。纬度升高和紫外线照射减少与 GPA 和 EGPA 的发病率上升有关。25-羟维生素 D 减少或缺乏，职业性质或环境污染等暴露于二氧化硅或石棉环境、汞污染等均与 AAV 发病存在明显相关性⁴。

3、药物因素

已证实可诱发 AAV 的药物包括⁵：

(1) 抗甲状腺药物：丙基硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、苄硫尿嘧啶等；

(2) 生物制剂：阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗等；

(3) 抗菌药物：利福平、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑等；

(4) 缓解病情抗风湿药：D 青霉胺、柳氮磺胺吡啶等。

4、遗传因素

遗传背景与 AAV 关系越来越得到关注，其中主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）基因，尤其是参与 γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）信号通路的如人类白细胞抗原（Human Leukocyfe Antigen，HLA）-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB1、HLA-DRA 等基因的单核苷酸多态性与 AAV 发生有显著关联^6-8。

AAV 的确切发病机制尚未完全阐明，主要包括以下机制：

1、ANCA 的耐受性破坏

(1) ANCA 诱导中性粒细胞活化是 AAV 发病最关键的中心环节。在 AAV 中循环中性粒细胞的表面上发现了更高水平的 ANCA 靶抗原髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）或蛋白酶 3（proteinase，PR3），这可能是继发于受干扰的表观遗传修饰^9-10。

(2) 体外研究表明，IgG-ANCA 能够在细胞因子引发的带有 IgG-ANCA 的中性粒细胞中诱导活性氧爆发，释放有毒氧自由基、初级颗粒释放和表面活化¹¹。

(3) 该过程最终导致内皮损伤和补体旁路的激活¹²。ANCA 的发病可能是由耐受性的破坏引起的，机制如下：

1) 互补肽模型：该理论假设初始免疫应答是针对与自身抗原具有互补结构的肽。在 AAV 中，这些互补肽来源于自身抗原反义链在 PRTN 3（编码 PR3 的基因）或 MPO 基因座处的反义转录。或者，互补肽可以是由共生微生物或病原微生物产生的反义肽的模拟物。这些可以刺激 B 细胞适应性免疫应答，产生与自身抗原表位交叉反应的抗独特型抗体¹³（图 1）。

2) 分子模拟模型：在 AAV 中，与自身免疫的感染性联系是众所周知的。慢性鼻腔金黄色葡萄球菌携带已被确定为 GPA 复发的独立危险因素¹⁴。Kain 及其同事提出了一种分子模拟模型，其中注射了革兰氏阴性芽孢杆菌黏附蛋白 FimH 的大鼠发生了寡免疫局灶性坏死性肾小球肾炎。针对人 LAMP-2 的自身抗体在寡免疫 FNGN 中非常普遍。这些抗体与 FimH 具有相当大的同源性，并且可以诱导针对人 LAMP-2 的抗体并启动寡免疫 FNGN¹⁵。

2、中性粒细胞胞外诱捕网凋零

(1) 传统上假设中性粒细胞死于小血管坏死。然而，在血管炎病变部位已发现中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）^16-17。中性粒细胞胞外诱捕网凋零是一种程序性细胞死亡机制，其中嗜中性粒细胞具有挤出其 DNA 和促炎杀菌分子的能力，从而产生 NET 样结构。

(2) AAV 患者在循环中具有较高的 NET 水平^18-19。NET 可导致血管坏死、内皮损伤、暴露免疫刺激分子，并可激活补体旁路^20-22。研究表明，ANCA 刺激的中性粒细胞能够诱导含有蛋白酶 3 和髓过氧化物酶的 NET。该复合物促进血管炎患者对中性粒细胞成分的自身免疫应答¹⁶。

3、细胞凋亡

(1) 细胞凋亡（程序性细胞死亡）是免疫系统的重要组成部分，通过巨噬细胞清除细胞碎片来促进炎症的消退²³。

(2) 在 GPA 患者中，中性粒细胞的自发性凋亡与正常个体相比明显减少。与健康对照组相比，这些患者的中性粒细胞表达更高的膜结合 PR3 而没有脱颗粒。凋亡中性粒细胞上的膜相关 PR3 延迟其被巨噬细胞清除，并且还以非依赖性方式通过 IL-1R1/MyD 88 信号通路作为危险信号，通过巨噬细胞募集更多的中性粒细胞和单核细胞引发促炎症反应^24-25。

4、补体通路的激活

补体旁路（alternate complement pathway，ACP）激活的作用由 Xiao 等人²⁶首次描述，他们表明小鼠补体成分消耗可以预防新月体性肾小球肾炎。同一组的进一步动物研究表明，在接受抗 MPO IgG 后，敲除 C5 和因子 B 的小鼠没有发病。这些数据表明 ACP 和补体 C5 的激活对 AAV 发病机制至关重要。旁路的激活引起过敏毒素 C3a 和 C5a 的增加，从而导致炎症增强环路，其介导 ANCA 疾病的严重坏死性炎症²⁶。

儿童 AAV 的流行病学数据很少。以女童发病率较高，发病高峰年龄在 10-19 岁，诊断时的中位年龄约为 12-14 岁^27-29。日本儿童 AAV 的估计患病率为（3.41～4.28）/100 万³⁰。法国儿童 AAV 的年发病率为 0.5/100 万³¹。瑞典南部儿童 GPA 和 MPA 的年发病率均为 1.4/100 万，而 EGPA 年发病率为 0.4/100 万³²。加拿大艾伯塔南部报告的发病率从过去 15 年的 2.75 例/百万/年继续增加到过去 5 年的 6.39 例/百万/年²⁸。