胰源性糖尿病

1、慢性胰腺炎

慢性胰腺炎患者中 25%~80% 患糖尿病，发展为糖尿病的危险因素包括与胰腺相关的因素（如胰腺炎病程长、外分泌功能不全、胰腺钙化、胰腺手术史、吸烟和饮酒）以及与 2 型糖尿病相关的因素（如年龄、体质指数和糖尿病家族史）²。慢性胰腺炎发生糖尿病的机制包括：

(1) 胰腺组织内炎症因子表达增加导致胰岛 β 细胞功能抑制及 β 细胞破坏，胰腺外分泌组织纤维化进展导致胰岛组织的破坏，共同导致胰岛素分泌下降⁵。

(2) 慢性胰腺炎患者胰腺分泌胰多肽下降，导致肝脏胰岛素受体表达下降，进而导致肝脏胰岛素抵抗，补充胰多肽后可逆转⁶，而炎症因子表达增加也可加重肝脏胰岛素抵抗。

(3) 由于吸收障碍，可能导致营养物质对肠促胰素的刺激减弱，进而导致餐后胰岛素分泌能力下降⁷。

2、急性胰腺炎

研究者发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率 1 年为 15%，5 年为 40%⁸。急性胰腺炎后 10 年糖尿病风险为对照组 2.5 倍，除外反复发作急性胰腺炎外，在轻型胰腺炎中同样是增加的⁹。荟萃分析发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率 23%，远超同人群 4%~9% 糖尿病发生率⁸。

1、胰腺癌患者 50% 合并糖尿病，80% 合并血糖异常，与胰腺癌大小无关。胰腺癌合并糖尿病 80% 为新发，即发生在胰腺癌前 2~3 年，治疗胰腺癌（手术或化疗）可改善血糖²。

2、胰腺癌继发糖尿病的原因不同于其他胰源性糖尿病，主要机制为肿瘤释放因子引起的副肿瘤效应，导致胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能障碍，肿瘤切除后胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗可随之改善¹⁰。这些肿瘤释放的因子可能包括 Adrenomedullin¹¹、Galectin-3 和 S100A8/9 等，其中 Galectin-3 和 S100A8/9 可能帮助鉴别新发糖尿病为 2 型糖尿病还是胰腺癌导致的糖尿病¹²。

胰腺切除一方面导致胰岛组织的破坏和减少，胰岛素分泌减少；另一方面，胰多肽分泌下降引起肝脏胰岛素抵抗，共同引起血糖升高。胰头切除发生糖尿病风险高于胰体尾切除，因胰多肽的分泌主要来源于胰头，而胰尾主要分泌胰高血糖素。

近年来有研究¹³表明，高钙、肥胖、家族史、饮酒、吸烟等 T2DM 诱因也与 T3cD 的发病密切相关。胰腺受损时，既能引起腺泡钙化、腺管扩张等外分泌腺受损，同时也不可避免地引起胰岛细胞受损，引起胰岛素、胰多肽、胰高糖素分泌紊乱。

1、胰岛 β 细胞和 α 细胞功能损伤（和）或数量损失，这是产生 T3cD 的主要原因¹⁴。

(1) 胰腺损伤，尤其胰头受损时，最易导致胰岛 β 细胞数量减少；慢性胰腺炎早期即存在胰岛素分泌不足¹³，还造成胰岛 α 细胞受损、胰高糖素对低血糖反应不敏感、对儿茶酚胺反应迟钝、肝糖原异生受损，导致难以纠正的低血糖¹⁵。

(2) 其中继发于胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的 T3cD 存在副癌反应现象，即肿瘤细胞过度分泌的糖皮质激素、神经调节肽 U、炎症介质可以降低胰岛 β 细胞对高糖的反应，抑制胰岛 β 细胞分泌胰岛素，并可导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。过度分泌的糖皮质激素增加 PDAC 的侵袭性¹⁶；

2、胰多肽减少及 IR

在胰腺切除、慢性胰腺炎、PDAC、胰腺囊性纤维化中均存在肝脏 IR¹³，其主要原因可能为胰多肽减少。胰多肽细胞分布于胰头处，位于胰岛外周，胰多肽分泌水平下降是胰岛受损的早期表现²。胰多肽可在转录翻译水平增加肝脏胰岛素受体的表达，并改善其活性，增加外周胰岛素利用率，增强胰岛素对肝脏葡萄糖的代谢，改善 IR 和糖耐量异常¹⁷；

3、肠促胰素分泌减少

胰腺外分泌功能受损（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）导致近端肠道对食物的吸收、消化不良，回肠、小肠处的 K 细胞、L 细胞分泌的胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）等肠促胰素减少。肠促胰素可以增加胰岛素 mRNA 稳定性，减缓胰岛 β 细胞的衰竭，维持胰岛素足够储备，并且可增强胰岛 β 细胞增殖，抑制其凋亡。

1、胰腺外分泌功能不全诊治规范中提出，PEI 即胰腺消化酶（淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶）及碳酸氢盐合成减少和（或）胰管阻塞，不足以保持正常饮食的消化和吸收¹⁸。慢性胰腺炎引起轻度 PEI 即可导致吸收障碍¹⁹。肠道对脂肪酶的降解能力强于其他酶，具有乳化脂肪作用的胆酸分泌减少，因此脂肪酶分泌减少早于淀粉酶和蛋白酶²。

2、典型的 PEI 包括腹痛、胀气、恶心、脂肪泻，亦出现营养状况不良，体内必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性维生素、高密度脂蛋白胆固醇等水平降低，以及由此导致的骨质疏松、免疫力下降、心血管事件风险增高等¹⁸。