下载
App
icon
专属顾问
icon
返回
顶部
logo
首页诊疗方案临床指南药品
搜索
下载 App
首页搜索结果
诊疗方案详情

中性粒细胞减少症

文献评审 2022-01-01·最新修订 2023-05-09
  • 丛佳审核专家
    血液科 首都医科大学附属北京同仁医院
  • 陈晨审核专家
    心血管内科 首都医科大学附属北京安贞医院

基础知识

定义

1、中性粒细胞减少症（neutropenia，NP）是外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）低于 1.5×109/L 的一组综合征1。
2、ANC 的正常范围因年龄和种族而略有差异，国外标准认为成人正常低限为 1.5×109/L2，而国内倾向于将 2×109/L 作为下限3。
3、中性粒细胞的绝对值下限随年龄而发生变化：
（1）新生儿和 1 岁以下的婴儿中，ANC 下限为 1.0×109/L，
（2）1 岁以上幼儿直至成年，ANC 下限为 1.5×109/L。
（3）对于 1 岁以上者：
1）ANC>1.0~1.5×109/L 为轻度粒细胞减少，
2）ANC 介于 0.5~1.0×109/L 为中度粒细胞减少，
3）ANC<0.5×109/L 为重度粒细胞减少，即为中性粒细胞缺乏症，
4）当 ANC<0.2×109/L 时，称为严重粒细胞缺乏1。
4、中性粒细胞减少症可为急性或慢性。
（1）当中性粒细胞被迅速消耗或生成受损时，此后 7~10 d 可能出现急性中性粒细胞减少；
（2）而中性粒细胞减少症在 3 个月内至少检出 3 次则称为“慢性中性粒细胞减少症”4。

病因

中性粒细胞减少的病因可因人群和临床情况不同而不同。中性粒细胞减少可由遗传/先天性疾病或者后天因素导致。住院患者中性粒细胞减少的病因也不同于门诊患者。

先天性中性粒细胞减少症

先天性中性粒细胞减少症（congenital neutropenia，CN）是一组异质性骨髓粒细胞生成减少性疾病，其特征为出生后最初几个月内检测到 ANC<0.5×109/L5。多数中性粒细胞减少的原因是骨髓中髓样细胞的固有缺陷，其次是造血祖细胞增殖和成熟的缺陷。
1、CN：可分为种族性、家族性良性、重度先天性和周期性中性粒细胞减少症1,6-7，见表 1。
（1）通常，种族性中性粒细胞减少症（多为非裔患者）和家族性良性中性粒细胞减少症的中性粒细胞减少是轻微的，没有复发性感染史。
（2）重度 CN（severe congenital neutropenia，SCN）则表现为婴儿期的粒细胞缺乏症和反复发作的严重感染，在分化前期骨髓细胞前体成熟停滞8。
1）ELANE 和 HAX1 基因是中性粒细胞特异性基因，是 SCN 中较常见的突变，其他基因如 GFI1、G6PC3、VPS45、JAGN1、CSF3R、SRP54 和 WAS 等突变也有报道。
2）Kostmann 综合征为具有纯合 HAX1 突变或 JAGN1 突变或其他未知致病基因的常染色体隐性遗传 SCN，与 SCN 在临床表型上无法区分。常规的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）改善预后，在 JAGN1 突变患者中，G-CSF治疗的反应通常较差。
3）对于 SCN、Kostmann 综合征患者均需密切随访，10%~30%有发展为急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的风险，应提高认识并促进患儿及其家属的临床管理9。
（3）周期性中性粒细胞减少症
1）周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的先天性疾病，其特征是每 2~5 周复发 1 次，多数患者症状轻微，表现为轻度中性粒细胞减少，部分患者在中性粒细胞跌至低谷时可出现口腔溃疡、发热等感染表现，为常染色体显性遗传，与 SCN 一样，已被证明是由 ELANE 基因突变引起的，但不会增加 AML 的转化风险。
2）而同样的突变也在家族成员中被发现，其中一些人会发展为 SCN，另一些会发展为周期性中性粒细胞减少症。
3）目前还不清楚单个突变如何导致不同的表型。如怀疑周期性中性粒细胞减少症，建议以 4~6 周为 1 周期，每周进行 2 次血细胞计数，建立此种疾病观察的循环模式8-10。
表 1 先天性中性粒细胞减少症的分类
类型临床表现基因突变白血病转化风险
种族性中性粒细胞减少症多为非裔患者，轻度中性粒细胞减少，无反复感染ACKR1 或 CXCL2/CXCR2 突变或 TCIRG1 基因突变无
家族性良性中性粒细胞减少症阳性家族史，轻度中性粒细胞减少，无反复感染DARC 基因突变无
重度先天性中性粒细胞减少症（SCN）婴儿期发生的重度粒细胞缺乏症和反复发作的严重感染，口咽问题、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，最常由葡萄球菌及链球菌所致。Kostmann 综合征为其中一种亚型。ELANE 和 HAX1 基因是中性粒细胞特异性基因，是较常见的突变，其他基因如 GFI1，G6PC3，VPS45， JAGN1， CSF3R，SRP54，WAS 等突变也有报道10%~30%有发展为急性髓系白血病（AML）的风险
周期性中性粒细胞减少症每 2~5 周发作 1 次，多数症状轻微，轻度中性粒细胞减少，部分患者在中性粒细胞跌至低谷时出现口腔溃疡、发热等ELANE 基因突变不增加 AML 的转化风险
全屏查看表格
2、其他先天性疾病导致中性粒细胞减少：如 Shwachman Diamond 综合征、Fanconi 贫血或先天性角化不良等先天性骨髓衰竭性疾病6,11，也包括 WHIM 综合征、Chediak Higashi 综合征、先天性骨髓粒细胞缺乏症、GATA2 单倍剂量不足、端粒疾病、髓系肿瘤伴 RUNX1、GATA2、ETV6、SRP72、SAMD9、SAMD9L 胚系突变等遗传异常。部分儿童可伴发指甲、毛发或骨骼异常等躯体异常。

获得性中性粒细胞减少症

比先天性疾病更为常见。获得性中性粒细胞减少症的病因与各种感染、药物和自身免疫性疾病、脾大等临床情况有关1,11-12，中性粒细胞减少的程度轻重不一。住院患者中导致粒细胞减少的原因常见于药物或感染性疾病。
1、感染：虽然所有感染都与可能导致中性粒细胞减少症有关，但病毒感染最常导致中性粒细胞计数下降。
（1）EB 病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹、麻疹、流感、新型冠状病毒、布鲁氏菌、立克次体和分枝杆菌感染，均可导致中性粒细胞减少症13-15。
（2）多数情况下，中性粒细胞减少是短暂和自限的，但在 EBV 和 HIV 感染中，中性粒细胞减少持续时间可以延长。
（3）严重的败血症可导致中性粒细胞减少，主要由于粒细胞储备耗尽，这与预后不良相关。
2、药物：药物是中性粒细胞减少症最常见的原因之一。
（1）常见的药物有抗肿瘤药物、非甾体类抗炎药、抗生素（半合成青霉素、头孢菌素和抗结核药物等）、硫唑嘌呤、抗精神病药（包括抗抑郁药物）、利尿剂、噻氯匹啶、甲巯咪唑、抗癫痫药、降糖药及一些中草药等。
（2）此类中性粒细胞减少通常伴有血小板减少和（或）贫血，呈剂量依赖性效应，通常在可疑药物减量或停用后逆转，但也有患者出现持续的中性粒细胞减少13,15。
（3）还有一些本不具有骨髓抑制作用的靶向抗肿瘤药物或免疫治疗药物，如利妥昔单抗、BTK 抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、免疫检查点通路抑制剂均可导致不同程度的中性粒细胞减少，通常发生在启用新药治疗的 3 个月内，需注意监测血常规，如发生粒细胞缺乏症应及时停止用药，但如果中性粒细胞减少症较轻，可在密切监测 ANC 的情况下考虑继续用药或者减量用药。
3、造血原料或微量元素缺乏
（1）这些原因导致的中性粒细胞减少，通常表现为全血细胞减少。
（2）叶酸、维生素 B12 和铜缺乏常伴有程度不一的中性粒细胞减少症。缺乏前两者通常以巨幼细胞性贫血和血小板减少为特征。有吸收不良史或胃外科手术史的患者应警惕有无合并铜缺乏。
（3）神经性厌食症通常与轻度中性粒细胞减少症有关。
4、自身免疫性中性粒细胞减少（autoinmmune neutropenia，AIN）
（1）原发性 AIN： 发生在出生后的第 1 年，通常在第 2 年消失，不需特殊处理，如合并感染则使用抗生素治疗感染和 G-CSF 来增加 ANC 计数，直到痊愈。
（2）继发性 AIN ：
1）与系统性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征或类风湿关节炎等）相关，潜在疾病的活动可引发更明显的中性粒细胞减少14，而患者骨髓的粒细胞生成情况正常。
2）这种中性粒细胞减少通常对类固醇、免疫抑制剂或静脉注射丙种球蛋白有反应。
3）在类风湿关节炎合并脾肿大的患者应警惕 Felty 综合征，可达到粒细胞缺乏程度，目前由于类风湿关节炎的早期治疗，Felty 综合征已少见。
5、骨髓衰竭疾病或血液肿瘤
（1）对于任何原因不明的中性粒细胞减少患者，程度严重或全血细胞减少时，建议排除：
1）骨髓衰竭性疾病（bone marrow failure disease，BMF），如骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）等；
2）血液肿瘤，如急/慢性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤、实体瘤骨髓转移等15；
（2）一些惰性淋巴瘤，如大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocytic leukemia，LGLL）是一种细胞毒性 T 细胞的克隆性疾病，可表现为单纯中度至重度中性粒细胞减少导致反复感染，也可伴有不同程度的贫血、自身免疫现象、脾大，如外周血涂片可见体积较大、胞质中嗜天青颗粒增多的淋巴细胞增多，可通过流式细胞术及 T 细胞受体（T cell receptor，TCR ）重排确定其克隆性。
6、各种原因导致的脾脏肿大
可导致对于中性粒细胞的扣留及清除增加引起中性粒细胞减少，应排除肝硬化、结节病和淋巴增殖性疾病或代谢性疾病等病因16，切脾需谨慎。
7、甲状腺功能亢进（甲亢）
可导致中性粒细胞数值下降，常见于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病），自身免疫效应、甲状腺素对于骨髓造血系统的影响及治疗甲亢的药物均可导致中性粒细胞减少。
8、慢性特发性中性粒细胞减少（chronic idiopathic neutropenia，CIN）
如果所有其他原因都被排除，可诊断 CIN1，成人 CIN 临床表现多样，可无症状，查体时偶然发现，也可表现为易患口腔溃疡、牙龈炎等。这种疾病的发病机制目前尚不清楚，推测与 T 细胞免疫异常激活相关。

发病机制

1、中性粒细胞由骨髓产生，而后迁移至循环、血管内皮、脾脏和感染/炎症部位,4。
2、中性粒细胞的产生受多种因素控制，主要是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞/巨噬细胞 CSF 和白细胞介素 3（interleukin-3，IL-3）。
3、中性粒细胞减少主要涉及以下机制：
（1）骨髓中性粒细胞产生/分化减少（如药物、感染、营养缺乏导致）。
（2）循环中性粒细胞重新分布至血管内皮或脾脏，如脾大患者可导致中性粒细胞减少。
（3）免疫破坏导致中性粒细胞消耗增多（如药物反应、自身免疫性疾病）。

流行病学

1、目前国内暂无准确的流行病学数据，有部分原因是由于不同实验室的白细胞/ANC 正常值不同。
2、中性粒细胞减少的发病率在不同种族间存在很大差异。在无症状健康人群中，中性粒细胞减少的患病率为 0.1%~10.0%。
（1）美国一项关于中性粒细胞减少症患病率的研究，发现中性粒细胞减少症在黑人的发病率为 4.50%，白人 0.84%，墨西哥裔美国人 0.44%17。
（2）来自希腊、丹麦的人群调查显示中性粒细胞减少症的发生率分别为 1.0%、1.4%18-19。
3、在成人中，CIN 和 AIN 以女性为主，估测男女比例高达 1∶8。
4、在儿童中，常见的急性中性粒细胞减少症是病毒感染所致。儿童的男女比例差别较小，仍以女性为主，CIN 通常不会自发缓解，大多数患者的中性粒细胞数值在多年内保持相对稳定6。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①中性粒细胞减少症的评估需综合考虑患者的年龄、发病过程、持续时间、严重程度及临床症状。② 病史采集：需详细记录既往血细胞计数下降情况、感染频次、类型、部位及复发情况等。③体格检查：重点关注感染体征、肝脾肿大、淋巴结肿大及中枢神经系统体征，儿童患者还需注意发育和躯体畸形。2、辅助检查：① 血液检查：中性粒细胞绝对计数（ANC）是诊断的核心指标，需根据 ANC 下降程度决定进一
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. Solomou EE, Salamaliki C, Lagadinou M. How to make theright diagnosis in neutropenia[J]. Clinical HematologyInternational, 2021.
2. Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice[ J] . Pediatr Rev,2008,29( 1) : 12-23
3. 林果为, 王小钦. 免疫性粒细胞减少症的诊断及治疗[ J] . 中国实用内科杂志,2006,26(7) :487-489
展开

    相关指南