诊疗方案详情

蛋白尿

文献评审 2023-07-06·最新修订 2023-07-06

牟利军审核专家
肾脏内科浙江大学医学院附属第二医院

基础知识

概述

蛋白尿是尿液中存在蛋白质的统称，其中包括白蛋白、球蛋白、本周蛋白和粘蛋白¹。正常尿液中几乎有一半的蛋白质都来源于远端小管，这些蛋白质被称为 Tamm-Horsfall 糖蛋白（Tamm-Horsfall glycoprotein，THG）^2-3。关于蛋白尿和白蛋白尿的定义参考表 1。

表 1 蛋白尿和白蛋白尿的定义

	24 小时尿量（mg/24 h）		蛋白尿/肌酐比值（g/g）
蛋白尿	> 150	> 30	> 0.3
微量白蛋白尿	30 - 300	3 - 30	0.03 - 0.3
巨量白蛋白尿	> 300	> 30	> 0.3

全屏查看表格

蛋白尿没有传统意义上的临界值，根据实验室的不同，从 150 到 300 毫克/24 小时不等³。

根据英国慢性肾脏病指南

蛋白尿被定义为尿蛋白肌酐比值（urine protein creatinine ratio，UPCR）大于 45 mg/mmol，但在没有血尿的情况下，不需要对患者进行进一步检查，除非 UPCR 大于 100 mg/mmol³。

NICE的指南

蛋白尿被定义为 UPCR 大于 50 mg/mmol 或尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatinine ratio，UACR）大于 30 mg/mmol^3-4。

病因/发病机制

蛋白尿是由四个不同的途径产生的，包括：肾小球功能障碍、肾小管间质病变、分泌型蛋白尿、溢出性蛋白尿。

1、肾小球功能损害

（1）肾小球功能损害改变了肾小球基底膜的通透性，从而导致了白蛋白尿和免疫球蛋白尿的出现。肾小球功能损害可以导致尿蛋白的排泄量超过 2 g/24 小时⁵。

（2）肾小球毛细血管壁的基底膜上存在 4 型胶原蛋白，可以限制蛋白质滤过。这种过滤限制是基于蛋白质的重量和大小。因此，在正常情况下，较大和较重的蛋白质如白蛋白（分子量为 69000 D）不会出现在尿液中。除了大小和重量限制外，肾小球毛细血管壁上的负电荷还可以阻止带负电荷的蛋白质通过，如白蛋白¹。

（3）肾小球蛋白尿是由于肾小球滤过屏障受损或静水压力增加所致。

1）由胶原蛋白和层粘连蛋白组成的电荷屏障的功能失调，导致负电荷的丧失，表现为带有负电荷的蛋白质出现在尿液中。此外，肾小球中系膜细胞的生长、细胞外基质的产生和炎性细胞的浸润也可以导致蛋白尿。

2）足细胞是防止蛋白尿的重要屏障，足细胞的肾病蛋白和足细胞裂隙膜蛋白的分子功能障碍可能导致蛋白尿的发生。瞬时受体电位通道（Transient receptor potential cation，TRPC）是一种参与钙离子内流的蛋白质，已经被证明与经由活化的 T 细胞核内因子（nuclear factor of activated T-cells, NFAT）介导的信号通路引起的足细胞损伤有关。

3）肾脏还产生一种被称为 Klotho 的膜蛋白。最近的一项研究表明，Klotho 蛋白已被证明可以抑制 TRPC，因此可能在未来为蛋白尿的治疗提供益处⁶。

（4）引起肾小球功能障碍的原因包括：

1）糖尿病肾病（最常见）

2）药物诱导性肾病（非甾体类抗炎药（（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs））、锂、重金属、海洛因）⁷

3）淋巴瘤⁸

4）感染（HIV、乙肝和丙肝）

5）原发性肾小球肾病

6）淀粉样变性

7）恶性肿瘤⁵

8）脂质代谢异常

9）活性氧

10）炎症细胞因子

11）肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活⁶

12）类似 SLE 这样的结缔组织疾病。

2、肾小管间质功能障碍

（1）是由于近曲小管的功能障碍，导致重吸收过滤蛋白的功能受损。肾小管间质功能障碍通常比肾小球功能障碍引起的蛋白尿程度更轻，一般 24 小时尿蛋白水平低于 2 g⁵。

（2）通常通过肾小球毛细血管过滤的较小和带正电的蛋白质由于被近曲小管上皮细胞几乎完全重吸收而不存在于尿液中。大部分的蛋白重吸收发生在近曲小管中。这种近曲小管中的重吸收能力达到最大运输量时，可以导致蛋白尿¹。

（3）导致肾小管功能障碍的原因包括：

1）高血压性肾硬化

2）NSAID 引起的肾病⁵

3）肾毒性物质

4）慢性肾小管间质疾病¹

3、分泌性蛋白尿

是由于肾小管中特定的蛋白质过度分泌而引起的，其中最显著的是间质性肾炎中的 Tamm-Horsfall 蛋白。

4、溢出性蛋白尿

过多蛋白质的产生可以使近曲小管的重吸收通道饱和，导致蛋白尿。当血浆中低分子量蛋白质的浓度超过肾小管重吸收过滤蛋白质的能力时，就会发生溢出性蛋白尿⁹。引起溢出性蛋白尿的原因包括：

（1）多发性骨髓瘤

（2）肌红蛋白尿

（3）淀粉样变性⁵

流行病学

1、患病率

蛋白尿在一般人群中的患病率介于 8%至 33%之间。范围跨度大是因为使用了不同的方法报告蛋白尿^10-12。由于其高发病率，日本实行了蛋白尿筛查计划^13-14。2 型糖尿病的普遍流行是肾脏疾病和随之出现的蛋白尿的主要原因之一。持续性蛋白尿的患病率报告为每年每 1000 人 15.3 例。尿蛋白试纸阳性的患者中，小于 2%的人有严重的潜在病因或泌尿道感染⁵。在美国，观察到 3.3%的成年人在 eGFR 正常的情况下有持续性蛋白尿¹⁵。

2、种族

在一项调查中发现，非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国人的微量白蛋白尿患病率比非西班牙裔白人高¹⁶。

3、性别

大多数原发性和继发性肾脏疾病在男性中比女性更为常见。持续性蛋白尿在男性中的发生率是女性的两倍。

4、年龄

由于高血压和糖尿病的发生率随年龄增加而增加，持续性蛋白尿和微量白蛋白尿也随之增加。

生理学

肾小球滤过屏障

1、成人血浆蛋白水平约为 70 g/L，肾小球滤过率（ glomerular filtration rate，GFR）为 180 升/天（占肾血流量的 20%），每天约有 13 kg 的蛋白质接触到肾小球滤过屏障。生理性蛋白尿低于约 0.2 g/L（即 0.3 g/24 h，或 0.3 g/g 尿肌酐）。

（1）与病理性蛋白尿相比，生理性蛋白尿蛋白量少是由于肾小球滤过屏障对高分子量蛋白的渗透性非常低，以及近端小管上皮细胞的内吞特性，它重新吸收和降解或回收出现在肾小囊腔的几乎所有过滤蛋白。

（2）蛋白尿中存在白蛋白通常表明肾小球滤过屏障的一个或多个组成部分发生了改变，导致肾小球通透性增加：内皮细胞改变、肾小球滤过屏障的负电荷丧失、肾小球基底膜结构异常、与基底膜接触的蛋白沉积或足细胞损伤。

2、肾小球毛细血管腔和肾小囊腔（在鲍曼氏囊中）之间的静水压差产生了血浆的对流，从而产生了肾小球滤过流量。这种对流通过肾小球滤过屏障发生，该屏障对血浆分子的过滤有大小和电荷的限制。它由三个要素组成：

（1）肾小球毛细血管一侧带有窗孔的内皮细胞，血浆可以通过它与肾小球基底膜直接接触。内皮细胞的窗孔构成了直径为 70 至 100 纳米的第一个过滤器，从而可对在肾小球毛细血管中的血液中出现的各种成分进行筛选；

（2）肾小球基底膜，毛细血管一侧的内皮细胞附着其上，它由尿路一侧的内皮细胞和足细胞所分泌的分子组成，形成一个紧密的网状结构。肾小球基底膜主要由 IV 型胶原蛋白、层连蛋白和聚阴离子蛋白多糖组成，如带有负电荷的糖基化链的聚集蛋白。这种基底膜所起到的物理化学限制（电荷和尺寸限制）使其成为防止血浆蛋白通过的主要过滤器。

（3）足细胞，它借助于被称为足突的延伸物附着在肾小球基底膜的外表面。这些足突彼此紧密相连，呈指状交叉，形成细胞间接触的区域，称为“裂隙隔膜”。这些裂隙隔膜由足细胞特有的膜蛋白组成，如 Nephrin 蛋白、足蛋白，限制大于 70 kDa 的蛋白质（白蛋白为 66 kDa）通过，其突变是导致先天性肾病综合征的原因。此外，膜蛋白，如足细胞标志蛋白，富含带负电荷的唾液酸，在大小限制的基础上增加了电荷限制。足细胞具有内吞大量血清蛋白的能力，例如随着液体流动方向穿过肾小球基底膜的白蛋白和 IgG，防止这些蛋白积聚在足细胞裂隙隔膜的后面，并阻塞它们¹⁷。

肾小管重吸收

1、近端小管上皮细胞几乎重吸收了所有通过肾小球过滤器并存在于超滤液中的蛋白质。近曲小管与肾小球的管侧流出的超滤液直接接触，具有重吸收溶质、内吞和胞饮过滤蛋白的强大能力。近端小管细胞的游离面有一个刷状边缘，增加了与超滤液的接触面，内吞受体（megalin 和 cubilin）高度表达，溶酶体十分发达。基底面的线粒体池很大，为这些重吸收和内吞活动提供能量。megalin 和 cubilin 作为 80 多种已确定的蛋白质（酶、激素、脂蛋白、生长因子、运输工具等）的受体，允许它们的内吞¹⁸。

2、肾小球滤过屏障对白蛋白有很高的选择性，这种模式基于肾小囊腔的微穿刺技术，几十年来一直是主要模式，但由于双光子显微镜技术的使用，可以追踪白蛋白在肾小球中的情况并对其近端肾小管的重吸收进行量化，这种模式受到了质疑¹⁹。据估计，在生理条件下进入肾小囊腔的白蛋白流量约为每天 2 克，这相当于肾小管通过内吞作用、溶酶体降解和转胞吞作用（即囊泡从游离面转移到基底面，而不被溶酶体降解）重吸收白蛋白的能力^20-21。因此，肾小管疾病（药物、遗传、毒性导致的肾小管疾病）的存在通常可伴随着少量的白蛋白尿¹⁹。尽管最初存在争议，但这一模式目前已被认为可能会导致白蛋白尿，并且在任何情况下，也不排除可能导致伴有肾小球白蛋白通透性增加的肾小球滤过屏障损伤。

诊断

诊断要点：1、初始评估：①病史采集：重点询问水肿、腰痛、血尿、泡沫尿及体重变化等情况；关注高血压、糖尿病、自身免疫病史及肾毒性药物（NSAIDs、ACEI等）使用史；详查家族性肾病或结缔组织病家族史。②体格检查：注意水肿、皮疹、血压升高、腹部血管杂音及全身性疾病征象（如视网膜病变、关节畸形）。③辅助检查：a）实验室检查→尿试纸检测蛋白尿（需排除假阳性：碱性尿、UTI、血尿；假阴性：轻链蛋白）；磺胺

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

会员登录后查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2023-07-06

1. Grauer GF. Proteinuria: measurement and interpretation. Top Companion Anim Med. 2011 Aug;26(3):121-7.

2. Hoyer JR, Seiler MW. Pathophysiology of Tamm-Horsfall protein. Kidney Int. 1979 Sep;16(3):279-89.

3. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. How should proteinuria be detected and measured? Ann Clin Biochem. 2009 May;46(Pt 3):205-17.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

徐斌斌、张淼

蛋白尿