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苯妥英钠中毒

文献评审 2024-02-22·最新修订 2024-04-17

任培超审核专家
急诊科遵义医科大学附属医院
张加艳审核专家
重症医学科天津医科大学总医院

基础知识

定义

苯妥英钠（phenytoin）又名大仑丁，用于癫痫大发作和局限性发作、癫痫持续状态、三叉神经痛以及洋地黄中毒引起快速性心律失常。

药理作用

苯妥英钠是一种电压门控钠离子通道阻滞剂，可稳定钠离子通道的非活性状态，延长神经元的不应期，可作用于神经元及心脏组织的钠离子通道。

1、在中枢神经系统中，苯妥英钠主要作用在高频率活动的神经元（如在癫痫发作时观察到的），主要作用于运动皮层。这可阻止癫痫发作点的扩散，并减少脑干区域的活动（这一区域与强直-痉挛型癫痫发作的强直期有关）。

2、在心脏组织中，苯妥英钠可缩短心脏动作电位，延长动作电位之间的不应期。

病因

药物的改变

1、苯妥英钠每日服用剂量的增加，剂型或药物品牌的改变，以及用药频率的变化均可以导致苯妥英钠中毒。

2、使用的新药与苯妥英钠的代谢存在相互作用，或者影响苯妥英钠同血清蛋白的结合能力，也可能发生苯妥英钠中毒。

3、由于苯妥英钠通过肝酶细胞色素 P450 代谢，因此会与多种药物存在相互作用。

生理状态的改变

新的疾病状态可能导致苯妥英钠血清浓度的改变。

1、肝硬化会导致血清中白蛋白降低，通过细胞色素 P450 代谢的苯妥英钠减少，两者均会导致血清中的游离苯妥英钠增加。

2、肾脏疾病会导致低白蛋白血症及尿毒症，进而降低血清中结合苯妥英钠的占比。

3、营养不良、恶性肿瘤以及怀孕也是长期使用相同剂量苯妥英钠治疗时出现苯妥英钠中毒的原因。

快速摄入

快速摄入可导致药物剂量超标，可以是故意的，也可以是无意的。有报告称强效可卡因中混有苯妥英钠，会在无意中导致过量摄入苯妥英钠。

慢性中毒

长期摄入苯妥英钠的常见症状之一是牙龈增生。苯妥英钠所致的牙龈增生（phenytoin-induced gingival enlargement，PIGE）可能是由于药物及其代谢产物在牙龈成纤维细胞上的直接作用所致。其他可能导致 PIGE 的因素包括肾上腺皮质轴抑制，钙代谢异常，血清低叶酸水平以及免疫系统抑制。

毒代动力学

剂型

苯妥英钠有口服与静脉注射两种剂型。

1、口服剂型

(1) 口服摄入后可以完全吸收。速释型的血清浓度会在 1.5-3 小时达到巅峰，缓释型则需要 4-12 小时。

(2) 由于其具有降低胃肠道蠕动的作用，且水溶性较差，口服过量时吸收往往会延迟，峰值浓度会在 24 至 48 小时内出现¹。

2、静脉注射剂型

(1) 由于其较差的水溶性，胃肠外途径使用苯妥英钠时会混合丙二醇及酒精。

(2) 为防止快速注射丙二醇产生副作用，应缓慢给药，通常要 45 分钟至 1 小时。苯妥英钠的峰值浓度出现在注射后的 20-35 分钟。

(3) 磷苯妥英钠是苯妥英钠的一种水溶性原药，可以肌肉注射或静脉注射，但需要通过磷酸酶的酶促作用在体内转化为活性苯妥英钠化合物。静脉注射磷苯妥英钠后血清浓度会在数分钟内达到峰值，但血清活性苯妥英钠的浓度要在注射后 34-42 分钟才会达到峰值浓度。如果是肌肉注射，则峰值浓度会延迟到 1.5-3 小时。因此，这两种途径都无法快速控制癫痫发作。

毒代动力学

1、由于苯妥英钠在人体内是非线性动力学的药代学特性，用药剂量接近中毒剂量，治疗窗狭窄，在 10-20 mg/L，长期服药等易发生蓄积中毒。血清苯妥英钠浓度是通过监测苯妥英钠的总浓度来测量的。

2、苯妥英钠血浆蛋白结合率 90%，一般与血清蛋白（主要是白蛋白）结合，只有未结合形式的苯妥英钠才具有药理活性。

(1) 在新生儿、孕妇、各种原因导致的低白蛋白血症（肾功能衰竭、肝功能衰竭、营养不良）及尿毒症患者中，药物的未结合部分会更多。血清蛋白结合能力下降的患者，尽管苯妥英钠含量处于正常水平，也可能表现出中毒症状。

(2) 苯妥英钠分布于所有组织中，并与组织紧密结合，分布广泛。游离苯妥英钠的水平可以使用校正后的 Winter-Tozer 公式进行计算：

1) 校正后的苯妥英钠水平（mg/dL）：

血清苯妥英钠水平（mg/L）/（0.25 x 白蛋白[g/dL]）+0.1（注：一些文献可能使用 0.29 作为白蛋白的系数以提高准确率，这取决于样本处理是在室温还是在体温下进行）

2) 低白蛋白血症（mg/dL）患者的矫正的苯妥英钠水平：

血清苯妥英钠水平（mg/L）/（0.20 x 白蛋白[g/dL]）+0.1

3、苯妥英钠容积分布 0.5~0.8 L/kg，主要在肝内代谢，经肾排泄，碱性尿时排泄较快。

(1) 1% 到 5% 的苯妥英钠会以未改变的形式从尿液中排出。其余部分由肝脏 P450 酶系代谢，主要是 CYP2C9 和细胞色素 2C19，并诱导 CYP3A4，这是影响药物-药物相互作用的原因。苯妥英钠所有的代谢产物均没有活性。

(2) 当血清浓度低于 10 mg/L 时，清除速率遵循一级动力学，清除速率与药物浓度成正比。随着血清浓度增加，半衰期随着清除动力学接近零阶而延长。当饱和后，消除速率遵循零阶动力学，在一定时间内消除的剂量相同，与血清浓度无关。因此通常 22 小时的半衰期可能因为药物摄入过量而显著延长。

流行病学

根据美国中毒控制中心协会（American Association of Poison Control Centers，AAPCC）国家中毒数据系统 2011 年的年度报告，共有 1971 次单次苯妥英钠接触，导致 46 例严重后果及 1 例死亡病例²。由于蛋白结合能力降低以及药物代谢能力受损，苯妥英钠中毒在婴儿及老年人中发生的风险最高^3-4。

病理生理

1、中毒的性质取决于药物的基本药理学原理：暴露途径（口服或胃肠外用药），暴露时间（急性过量摄入或慢性摄入），剂量以及代谢过程（或代谢不足）。

2、苯妥英钠的主要毒性表现在神经系统及心血管系统。

(1) 口服过量的苯妥英钠主要表现出对神经系统的毒性，很少导致心血管系统毒性表现。

(2) 胃肠外的方式应用苯妥英钠时，主要副作用是对于心血管系统的毒性^5-6。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①神经毒性：苯妥英钠中毒以神经系统症状为主，可出现眼球震颤、共济失调、言语不清、呕吐、嗜睡，最终可致昏迷及死亡；部分患者血药浓度未达中毒范围亦可出现症状。②心脏毒性：可致低血压、心动过缓或心跳停止，主要因丙二醇载体所致。③其他毒性：「紫手套综合征」（罕见）、过敏反应，长期用药致牙龈增生、叶酸缺乏及周围神经病变或狼疮样综合征。④DRESS综合征：症状通常包括高热、黄斑皮疹以及

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-02-22

1. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. National Institute of Child Health and Human Development; Bethesda (MD): Sep 21, 2020. Phenytoin.

2. Vidaurre J, Gedela S, Yarosz S. Antiepileptic Drugs and Liver Disease. Pediatr Neurol. 2017 Dec;77:23-36.

3. Bromley R. The treatment of epilepsy in pregnancy: The neurodevelopmental risks associated with exposure to antiepileptic drugs. Reprod Toxicol. 2016 Sep;64:203-10.

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排序不分先后

韩杰（青岛市市立医院）