感染后闭塞性细支气管炎（儿童）

儿童感染后闭塞性细支气管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）是一种小气道炎症病变引起的慢性气流阻塞综合征。

任何导致细支气管黏膜、黏膜下损伤的原因都可以导致闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）。

1、儿童 BO 常见的原因包括急性下呼吸道感染、组织器官移植、药物不良反应、自身免疫性疾病、胃食管反流以及慢性有毒物质的吸入等。其中，感染是儿童 BO 最常见的原因。这与国外儿童 BO 的病因相一致¹。

2、病毒、细菌、肺炎支原体感染均可导致 PIBO。研究指出，导致 PIBO 的病原主要是腺病毒^2-3，以 3、7 型感染者病情严重，多留有 PIBO、支气管扩张等后遗症³，但 5、21 型也可引起 PIBO⁴；麻疹病毒⁵、HIV感染⁶、水痘病毒、流感病毒、副流感病毒等感染后 BO 也有报道。金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌及肺炎支原体⁷也可引发 PIBO。

3、北京一项儿童 BO 的随访研究显示，其病因构成比中，PIBO 占 76.2%，Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）占 9.5%，骨髓移植后占 2.4%，吸入有毒气体占 2.4%，病因不明占 9.5%⁸。该研究针对 PIBO 进行实验室检查以及临床特点分析进一步得出，腺病毒占 PIBO 的 25%，麻疹病毒占 PIBO 的 21.9%，呼吸道合胞病毒占 PIBO 的 6.2%，肺炎支原体占 PIBO 的 9.4%，不明原因占 PIBO 的 37.5%。

4、中国医科大学附属盛京医院对 25 例 PIBO 的回顾性分析显示，肺炎支原体是儿童 PIBO 的主要病原，占总病例数的 40%⁹。

目前对 PIBO 的高危因素研究较少。我们在对 PIBO 的早期识别研究中发现，除重症肺炎外，肺炎支原体、腺病毒细支气管炎后尤其是双侧患儿，存在过敏体质时，容易遗留 BO²。目前公认的是，腺病毒感染和机械通气史是 3 岁以下患儿 PIBO 的独立危险因素¹⁰。

1、腺病毒感染

(1) 有文献报道急性下呼吸道感染后腺病毒阳性的患儿在 5 年的随访中有 47.4% 的患儿发展为 PIBO¹¹。

(2) 腺病毒的少数基因型是引起 PIBO 最常见的病原。由于地域不同，感染腺病毒的基因型不同。南美地区 3、7、11 型最为常见，我国 3、7、55 型较为常见。但均以 7 型的病死率高，合并 PIBO 的后遗症多¹²。

(3) 此外有研究指出，麻疹病毒、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒 3 型、人类免疫缺陷病毒 1 型、衣原体、百日咳杆菌、巨细胞病毒也可能导致 PIBO。但是上述病原菌混合感染并不是发生 PIBO 的独立危险因素¹³。

(4) Murtagh 等¹⁴却认为在联合感染方面，腺病毒与呼吸道合胞病毒的混合感染与 PIBO 的发生密切相关。

2、机械通气史

(1) 一项国外对于腺病毒后 BO 患儿回顾性研究发现，住院时间超过 30 天、多病灶肺炎、高碳酸血症和低氧血症是感染腺病毒后发生 BO 的高危因素¹⁴。

(2) 中国医科大学附属盛京医院的研究提示重症急性下呼吸道感染的患儿若具有多叶段受累、肺部体征显著、合并肺外器官受累；恢复期肺部体征持续存在、与肺部影像学不平衡的临床特点、特别是小于 3 岁的儿童，应注意可能发展为 PIBO⁹。

(3) 国内另一项研究显示发热的热程与 PIBO 的发生呈线性关系，该研究指出重症腺病毒肺炎后热程超过 10.5 天后更容易发生 PIBO¹⁵。然而 Wu 等¹⁶却认为发热的热程并不是感染腺病毒后发生 BO 的独立危险因素。

(4) Zhao 等¹⁷对 17 例肺炎支原体后 BO 患儿回顾性研究发现，15 例患儿同时患有哮喘，该研究说明过敏体质的患儿在感染支原体后更易发展为 PIBO。此外，魏娇杨等¹⁸对 70 例 PIBO 患儿的临床特点及易感因素分析，发现伴有基础疾病（早产、先天性心脏病、支气管肺发育不良等）的腺病毒肺炎更易发展为重症，并发 PIBO。

BO 的发病机制与炎症和异常免疫反应有关，各种损伤刺激因素作用于免疫反应的主要靶点——呼吸道上皮细胞，导致呼吸道上皮细胞损伤并引发一系列免疫反应、呼吸道炎症损伤、呼吸道修复功能障碍，导致 BO。

1、免疫反应

下列研究均印证了强烈的炎症反应是 BO 发生、发展的关键环节。

(1) Koh 等¹⁹研究发现麻疹后 BO 患者肺泡灌洗液中，中性粒细胞、白细胞介素-8（interleukin，IL-8） 和 分化决定族抗原 8+（Cluster of Differentiation，CD 8+）T 细胞较对照组显著增加。同样 Kennedy 等²⁰亦在肺移植后 BO 患者的肺泡灌洗液中有相同发现。

(2) 由于纤维支气管镜灌洗属有创性操作，Rosewich 等²¹对 20 例 BO 患者进行诱导痰液的细胞及细胞因子检测替代纤维支气管镜检查，该研究发现 BO 患者的诱导痰中细胞总数明显升高（以中性粒细胞及巨噬细胞为主），促炎症细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和生长因子等）亦明显升高。

2、炎症损伤

(1) 呼吸道上皮细胞在各种损伤刺激因素的作用下，出现功能紊乱、局部发生坏死、并释放炎症趋化因子。同时分泌抗氧化和抗蛋白酶因子功能低下，导致外来异常刺激易于传至细支气管，促炎因子激活肺泡巨噬细胞²²。

(2) 活化的肺泡巨噬细胞进一步释放大量趋化因子（如 IL-8、白三烯 B4、CX 化学趋化因子受体等），诱导中性粒细胞和淋巴细胞的激活和趋化。CX 化学趋化因子受体-8（CX chemokine receptor-8，CXCR-8）募集并诱导中性粒细胞进一步释放基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）以及中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）。NE 进一步诱导上皮细胞产生 CXCL-8。CXCL-8 是活化的 MMP-9 的底物，反之，MMP-9 通过修饰 CXCL-8 分子，使其活化能力是原来的 10 到 27 倍。CXCL-8、NE 和 MMP-9 之间存在正反馈机制。这种反馈循环导致中性粒细胞炎症持续存在²³。

(3) 管腔内纤维蛋白脓性渗出物聚集，炎症介质以及细胞因子的浸润使得上皮细胞进一步受损、剥离，基底细胞丧失，来自于暴露的黏膜下成纤维细胞在管腔内增生，进而导致胶原、黏多糖沉积。并伴有组织细胞、毛细血管内皮细胞腔内增生形成息肉状、疏松的纤维黏液样物质^24-25。

3、异常免疫修复

在上述一系列炎症损伤后，气道上皮发生异常免疫修复。

(1) 受损的呼吸道上皮细胞持续分泌炎性因子（如转化生长因子、血管内皮生长因子和纤维结合素），诱导气道成纤维细胞增生及平滑肌细胞增殖、迁移，产生和分泌细胞外基质沉积在小支气管壁。

(2) 黏液样组织通过邻近的上皮化生将疏松的肉芽组织修复至小气道壁，上皮间质化。随着时间的推移，这种疏松的肉芽组织转变为致密的嗜酸性瘢痕组织，并于再生的上皮细胞及黏膜下层之间发生向心性瘢痕挛缩、管腔狭窄、甚至完全闭塞。然而导致疏松的肉芽组织转变为致密的嗜酸性瘢痕组织原因尚不明确，有学者认为可能与呼吸道损伤的严重程度或持续时间有关²⁶。

1、近年来国内外关于 PIBO 患病率增多的报道越来越多。虽然没有世界范围的流行病学数据，但是大部分病例来自于亚洲、土耳其以及南美洲的南部^2,27。其原因可能与病原体、人口密度、遗传背景、环境因素等有关。

2、儿童 PIBO 好发于年龄小于 3 岁的婴幼儿⁹，虽然发病率不高，但预后差，严重影响患儿及家庭的生活质量。

PIBO 的病理表现可分为 2 种类型：

1、缩窄性细支气管炎

一般临床所说的 BO 为缩窄性细支气管炎。损伤初期细支气管黏膜下和外周炎症细胞浸润，导致上皮细胞脱落、坏死，管腔内成纤维细胞增生，胶原、黏多糖沉积，肉芽组织增生，进而出现管壁周围纤维化、黏膜下瘢痕，最终导致整个细支气管管腔狭窄直至完全闭塞。

2、增殖性细支气管炎

目前认为增殖性细支气管炎是缩窄性细支气管炎的早期表现，特点为肉芽组织在细支气管管腔内呈息肉状生长，具有潜在可逆性²⁸。