肾小管酸中毒

1、远端肾小管性酸中毒（Ⅰ 型，distal renal tubular acidosis，dRTA）：远端肾小管泌 H⁺ 障碍所致。

2、近端肾小管性酸中毒（Ⅱ 型，proximal renal tubular acidosis，pRTA）：近端肾小管重吸收 HCO₃^- 功能障碍所致。

3、混合型肾小管性酸中毒（Ⅲ 型 RTA）：同时具有近端和远端 RTA 的特点，主要由于碳酸酐酶 II 功能缺陷所致。

4、高血钾型肾小管性酸中毒（Ⅳ 型 RTA）：主要由于醛固酮分泌减少或抵抗所致。根据发病机制可分为：

(1) 醛固酮分泌绝对不足：低肾素血症或低醛固酮血症。

(2) 醛固酮分泌相对不足：对醛固酮反应性降低。

可分为完全型 RTA 与不完全型 RTA，完全型 RTA 的症状明显重于不完全型 RTA。

1、完全型 RTA 是指在血液中已有明显酸中毒而肾小管仍不能使尿酸化者。

2、不完全型 RTA 只有尿酸化功能不全而无明显酸中毒。

根据潜在的基础缺陷，远端 RTA 可分为遗传性（原发性）和获得性（继发性）¹。

1、成人远端 RTA 主要病因是自身免疫性疾病（干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎），以及高钙、药物等^2-6。

2、儿童中最常见的病因是遗传性远端 RTA，即远端肾小管先天性功能缺陷，多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，还可伴有遗传性球形红细胞增多症和感觉神经性耳聋^7-10。

远端 RTA 的常见病因详见表 1。

由近端肾小管重吸收 HCO₃^-功能障碍导致，可分为原发性和继发性。

1、原发性近端 RTA

为遗传性近端肾小管功能障碍，多为常染色体隐性遗传，与基底侧的 Na⁺-HCO₃^- 协同转运蛋白 SLC4A4 基因突变相关。

2、继发性近端 RTA

见于各种获得性肾小管间质病变，最常见的病因为药物性，其他病因包括系统性遗传性疾病等。

近端 RTA 的常见病因详见表 2。

混合型 RTA 由碳酸酐酶 Ⅱ 突变导致，属于罕见常染色体隐性遗传病。

高血钾型 RTA 是通常发生在糖尿病肾病或间质性肾病患者中，根据病因可分为先天性和继发性。

1、先天性病因

(1) 假性醛固酮减少症，是一种遗传性疾病，与高钾血症、肾功能正常的高氯血症代谢性酸中毒有关，醛固酮水平正常或升高¹¹。

(2) I 型假性醛固酮减少症由编码盐皮质激素受体或 ENaC 的基因突变所致¹¹，II 型假性醛固酮减少症是由编码不含赖氨酸（with-no-lysine，WNK）激酶家族的基因突变所致¹²。I 型的 Na⁺消耗，醛固酮水平增加，而 II 型的 Na⁺潴留，醛固酮水平正常或降低^11-12。

2、继发性病因

包括尿路梗阻^11,13、狼疮肾炎¹⁴、慢性肾脏病¹⁵、药物等^1,16-19。

高血钾型 RTA 的常见病因详见表 3。

1、肾脏

肾脏通过在近端小管处重新吸收 HCO₃^-，在皮质集合管中再产生 HCO₃^-来维持酸碱平衡^1,20。

(1) 近端小管

1) HCO₃^-的重吸收涉及 H⁺通过 Na⁺/H⁺交换体 3（Na⁺/H⁺ exchanger 3，NHE3）和 H⁺-三磷酸腺苷酶（H⁺-adenosine triphosphatase，H⁺-ATPase）转运体进入到近端小管，随后小管腔内的 HCO₃^-与分泌的 H⁺发生反应生成 CO₂ 和 H₂O，这一过程是由膜结合的碳酸酐酶异构体 IV 进行催化^1,20-21。

2) 然后 CO₂ 在近端肾小管膜通过单纯扩散的方式吸收，胞质内的碳酸酐酶 II 催化 CO₂ 与水的反应生成碳酸，随后碳酸迅速分解为 HCO₃^-，通过 Na⁺/HCO₃^-同向转运体（Na⁺/HCO₃^– cotransporter，NBCe1）被重新吸收到血液中，而 H⁺之后被分泌到小管腔内¹。在髓袢升支粗段，HCO₃^-也通过类似的机制被重吸收²¹。

(2) 集合管

1) α-闰细胞通过顶端膜上的 H⁺-ATPase 分泌 H⁺。这一过程可以产生 HCO₃^-，它能够通过基底膜上的 Cl^-/HCO₃^-交换体转运进入血液中；该交换体是一种肾脏阴离子交换体 1（Kidney anion exchanger 1，AE1）。β-闰细胞通过顶端膜的 Cl^-/HCO₃^-交换体将分泌的 HCO₃^-转运到皮质集合管的管腔内，以交换 Cl^-1。HCO₃^-分泌受到 H⁺分泌的驱动，而 H⁺的分泌则是通过细胞基底膜表面的 H⁺-ATPase 来实现的²¹。

2) 在皮质集合管，α-闰细胞顶端膜上的 H⁺-ATPase 分泌 H⁺受到 ENaC 以及醛固酮、血管紧张素 II 和钙敏感受体的调节¹。具体地说，通过 ENaC 对 Na⁺的重吸收会产生管腔内负电荷，继而促进 H⁺的分泌，分泌的 H⁺被 NH₃ 和可滴定酸（如磷酸盐）所缓冲。NH₃ 是谷氨酰胺代谢的产物，被分泌到近端小管腔内，在那里与 H⁺结合形成铵（NH₄⁺）^1,20-21，随后在髓袢升支粗段通过顶端膜上的 Na⁺/K⁺/2Cl^-同向转运体，NH₄⁺取代了 K⁺，从而对 NH₄⁺进行重吸收，NH₃ 被分泌到集合管，随后与 α-闰细胞分泌的 H⁺结合，形成排泄形式的 NH₄^+1,20。

2、呼吸系统

呼吸系统也参与酸碱平衡的维持。肺泡通气量会随着大脑间质内 pH 值的降低而增加（反之亦然）²⁰。在正常情况下，血浆 pH 值的小幅下降会刺激肺泡通气，并降低动脉 pCO₂，从而最大限度地减少血浆 pH 值的下降²⁰。

远端 RTA 由远端肾小管酸化功能障碍引起。

1、原发性远端 RTA 常由 H⁺-ATP 酶（ATP6V0A4、ATP6V1B1 亚单位）或 Cl⁻/HCO₃⁻ 交换体（AE1）的基因突变导致¹⁰。

2、远端肾单位 H⁺ 分泌异常可同时导致尿液酸化程度降低，NH₄⁺ 分泌减少。管腔液与管周液间不能产生与维持一个大的氢离子梯度，在酸中毒时尿液不能酸化，导致尿 pH＞5.5，尿总酸排量下降（详见图 1）。

3、远端 RTA 的患者通常会出现高氯、低钾性代谢性酸中毒，阴离子间隙正常^22-23。

(1) 低钾血症由远端钾分泌增加、髓袢升支粗段钾重吸收障碍及醛固酮增多引起。

(2) 血氨升高可能与近端 NH₃ 分泌减少及肾间质病变有关^15,22,24。

1、在近端 RTA 患者中，由于近端肾小管 HCO3^-重吸收障碍，导致血清 HCO₃^-浓度降低，引发代谢性酸中毒，并伴随低钾血症¹⁵。

(1) 尿液中 HCO₃^-排泄增加导致血容量减少，进而刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）。同时，近端肾小管 HCO₃^-重吸收受损使远端肾小管 Na⁺转运增加。RAAS 活性增强引起醛固酮水平升高，结合远端 Na⁺浓度升高，促进尿液中 K⁺排泄增加（即 K⁺丢失），从而导致低钾血症¹⁵。

(2) 当血清 HCO₃^-重吸收阈值（通常约为 25 mmol/L）降低时，大量滤过的 HCO₃^-进入远端肾单位。由于远端肾单位 HCO₃^-重吸收能力有限，使尿液中 HCO₃^-排泄增加^25-26。血清 HCO₃^-浓度降低引发代谢性酸中毒，但因尿液中 HCO₃^-的存在，尿液 pH 仍呈碱性²⁶。当血清 HCO₃^-浓度下降到较低的阈值（16~20 mmol/L）以下时，就会达到一个新的稳定状态，即所有滤过的 HCO₃^-都会被重吸收。此时，尿液中不含 HCO₃^-，呈最大限度的酸性²⁵。

2、孤立性近端 RTA 的特征是近端肾小管对滤过 HCO₃^-的重吸收障碍，而其他溶质的转运功能正常^25-26。

碳酸酐酶 Ⅱ 广泛存在于近端肾小管和远端肾小管的细胞质内，其功能障碍抑制了细胞内 CO₂ 和 H₂O 结合成碳酸再解离为氢离子和碳酸氢根的反应，在近端小管主要表现为碳酸氢根转运入血的障碍，在远端肾小管则表现为泌氢的减慢，因此出现混合型 RTA。

高血钾型 RTA 通常由选择性醛固酮缺乏或者皮质集合管的内在缺陷导致了醛固酮抵抗，从而导致远端 H⁺和 K⁺的分泌受损^11,15。

1、醛固酮减少导致了主细胞对 Na⁺的重吸收减少、降低了皮质集合管的跨膜电压，从而导致了 H⁺和 K⁺的排泄减少。血清中 K⁺浓度的增加会抑制近端肾小管中 NH₃ 的合成，进一步降低肾脏排泄酸的能力。缺乏足够的 NH₃ 缓冲剂可导致尿液 pH 值下降，形成了大幅度的 pH 值梯度，阻碍了远端 H⁺的分泌。

2、醛固酮的缺乏引起了 Na⁺的消耗，导致血容量减少，从而刺激了近端小管对 Na⁺的重吸收。远端小管 Na⁺转运的减少继而抑制了远端肾单位中 K⁺和 H⁺的分泌^11,15。

不同类型 RTA 的机制示意图见图 2。