范可尼综合征

1、范可尼综合征，又称 DeToni，Debré，Fanconi 综合征，即广泛性近端小管功能障碍，可导致尿中过量排泄氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸及其他可经肾重吸收的溶质（表 1）。

1、范可尼综合征，当溶质丢失严重时，会导致酸中毒、脱水、电解质紊乱、佝偻病、骨软化和生长障碍。许多遗传性或获得性疾病与范可尼综合征有关（表 2）。

2、在儿童中最常见的原因是先天性代谢障碍，而在成人中最常见的原因是内源性或外源性毒素。

3、范可尼综合征遗传因素

（1）胱氨酸病

胱氨酸病，又被称为胱氨酸贮积症，其生化特征为胱氨酸在细胞内（特别是溶酶体中）过度蓄积¹。胱氨酸病是一种常染色体隐性遗传疾病，由 CTNS 基因突变引起。CTNS 基因编码溶酶体膜蛋白 cystinosin，该蛋白可介导胱氨酸转运出溶酶体²。

（2）半乳糖血症

是一种常染色体隐性遗传病，是由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶活性降低引起的半乳糖代谢障碍。

（3）遗传性果糖不耐受症

是另一种与范可尼综合征相关的常染色体隐性遗传的碳水化合物代谢障碍，由 1-磷酸果糖醛缩酶 B 亚型缺乏所致。

（4）糖原贮积症

大多数患有糖原贮积症和范可尼综合征的患者都是以大量糖尿与肝脏和肾脏中糖原蓄积增加为特征的常染色体隐性遗传病，被称为 Fanconi-Bickel 综合征或 XI 型糖原贮积症或葡萄糖丢失综合征（因为葡萄糖损的丢失很多）³。该病由葡萄糖转运蛋白（Glucose transporter type 2，GLUT2）活性不足所致。GLUT2 的作用是帮助糖从近端小管和肠道细胞的基底外侧排出，以及糖在肝细胞和胰腺β细胞中的进出过程。

（5）酪氨酸血症

遗传性酪氨酸血症 I 型，也被称为肝肾性酪氨酸血症，是一种由延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性缺陷引起酪氨酸代谢缺陷的常染色体隐性遗传病，可累及肾脏、周围神经，尤其是肝脏。

（6）Wilson 病

是一种由 P 型铜转运腺苷三磷酸酶 ATP7B 缺陷引起铜代谢障碍的常染色体隐性遗传疾病，在组织中产生过量的铜蓄积，可累及肝脏、肾脏及中枢神经系统⁴。

（7）Lowe 综合征

Lowe 综合征（也被称为眼-脑-肾综合征）是一种由参与细胞运输和信号传导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-5-磷酸酶（OCRL1）活性缺陷引起的 X 连锁遗传病。

（8）Dent 病

Dent 病是一种以低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着症和佝偻病为特征的 X 连锁隐性遗传病^5-6。

（9）线粒体细胞病

线粒体细胞病是一组由线粒体 DNA 异常所致的各种组织中线粒体功能障碍并产生不同临床表现的疾病，包括神经系统疾病、色素性视网膜炎、糖尿病、胰腺功能不全、贫血、肝病和心肌病⁷。

4、Fanconi 综合征的获得性病因

许多物质会损伤近端肾小管。依据损伤程度不同可导致不完全范可尼综合征到急性肾小管坏死或终末期肾病。肾小管损伤的程度因毒物类型、摄入量和宿主易感性而异。对于肾小管功能障碍患者，仔细了解其可能的毒物暴露史和近期用药史非常重要。表 2 列出了获得性范可尼综合征的较常见原因。

（1）重金属中毒

急性重金属中毒（主要是铅和镉）是近端肾小管功能障碍的一个主要原因。

（2）癌症化疗药物

许多癌症化疗药物（尤其是顺铂和异环磷酰胺）与范可尼综合征和肾小管功能障碍有关。顺铂和异环磷酰胺的肾毒性均呈剂量依赖性且通常不可逆。

（3）其他药物和毒物

多种毒物（包括 6-巯基嘌呤、甲苯（嗅闻胶水）和含有马兜铃属的中草药）可导致范可尼综合征，通常与 GFR 降低有关⁸。也有报道称范可尼综合征与丙戊酸（丙戊酸盐）、苏拉明、庆大霉素和雷尼替丁有关。抗病毒药物，尤其是抗逆转录病毒药物如替诺福韦，是范可尼综合征越来越常见的原因⁹。

（4）异常蛋白血症

多发性骨髓瘤、轻链蛋白尿、干燥综合征和淀粉样变性引起的异常蛋白血症有时与范可尼综合征相关，可能与尿游离轻链相关，通过细胞内结晶或溶酶体功能障碍导致近端小管功能障碍¹⁰。

（5）肾小球疾病

肾病综合征很少与范可尼综合征相关。这些患者大多表现为局灶节段性肾小球硬化，范可尼综合征的发生预示着预后不良。

（6）急性肾损伤后

肾小管功能障碍可在任何原因引起的急性肾损伤恢复期间发生，无论是否接触已知的对肾小管有毒性作用的物质。这种肾小管功能障碍通常是短暂的。

（7）肾移植后

肾移植后很少发生范可尼综合征。肾移植后发生的范可尼综合征的发病机制可能是多因素的，包括急性肾小管坏死的后遗症、免疫排斥、使用肾毒性药物、肾动脉狭窄引起的缺血和甲状旁腺功能亢进。

1、范可尼综合征的发生机制尚未完全明确，对于不同的病因可能有不同的发生机制。潜在的发生机制包括大部分或全部近端小管载体广泛异常、刷状缘或细胞基底膜“渗漏”、Na⁺/K⁺ ATP 酶抑制或异常、线粒体能量生成受损、或其他细胞器功能障碍。

2、范可尼综合征遗传疾病-胱氨酸病

最近，cystinosin 已被证明可在溶酶体胱氨酸转运以外的其他细胞过程中发挥作用，解释了尽管胱氨酸耗尽但范可尼综合征仍持续存在的现象¹¹。