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慢性胰腺炎（儿童）

文献评审 2022-09-28·最新修订 2022-12-07

刘兴楼审核专家
小儿消化科小儿感染科华中科技大学同济医学院附属同济医院

基础知识

定义

慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）是由胰腺的炎症持续存在所引起。具有遗传、环境和/或其他危险因素的个体发生的胰腺病理性纤维炎症综合征，这些个体因实质损伤或应激而产生了持续的病理反应，导致疼痛综合征的结构变化，有时会进展为不可逆的胰腺外分泌和/或内分泌功能不全^[1-3]。这些结构变化包括胰腺的弥漫性或局灶性破坏、硬化，腺泡细胞减少，脂肪替代，胰岛细胞减少，炎性细胞浸润及胰管异常。胰管内阻塞可能由蛋白栓和/或结石引起。创伤等胰管外病变、胰腺或肝胆肿瘤或外科手术也可能导致胰腺发生慢性炎症反应。

危险因素

儿童慢性胰腺炎的危险因素见表 1：

表 1 儿童慢性或急性复发性胰腺炎（acute recurrent pancreatitis，ARP）的危险因素分析

风险类型	有危险因素的患者百分比（在风险的患者中）
遗传性
突变基因	61（美国/加拿大/以色列）^* 39（日本）^¶
蛋白酶丝氨酸 1 基因（Protease serine 1，PRSS 1）	33（美国/加拿大/以色列）^* 15（日本）^¶
丝氨酸蛋白酶抑制剂卡扎尔 1 型基因（serine protease in hibitor Kazal type 1，SPINK 1，又称胰腺分泌性胰蛋白酶抑制因子基因）	20（美国/加拿大/以色列）^* 18（日本）^¶
囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）	28（美国/加拿大/以色列）^*
囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CTRC）	7（美国/加拿大/以色列）^* 2（日本）^¶
羧肽酶 A 1（carboxypeptidase A 1，CPA 1）	2 to 4（日本）^¶Δ 1 to 3（欧洲）^Δ
阻塞性/胆道
梗阻类型/胆道危险因素	33^*
胰腺分裂	12^*
其他阻塞/胆道危险因素 ^◊	约 21^*
毒性—代谢性
有毒代谢因子类别	21^*
高脂血症（最常见的是高甘油三酯血症）	6^*
药物（如甲硝唑、巯基嘌呤、丙戊酸盐、异烟肼）	12^*
其他毒性—代谢性危险因素^§	约 9^*
自身免疫性
自身免疫性胰腺炎（Autoimmune pancreatitis，AIP）	14^*

该表显示了来自几个不同人群的具有某些慢性或急性复发性胰腺炎危险因素的患者的比例。请注意，有些患者可能有多个风险因素。* 数据来自小儿胰腺炎国际研究组织（International Study Group of Pediatric Pancreatitis：In Search for a Cure，INSPPIRE）队列（美国，加拿大和以色列）的数据，其中有 301 名<19 岁的儿童 [ 急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）发病的平均年龄为 8.1 岁 ]^[4]。¶ 数据来自 128 名<16 岁（AP 的平均年龄为 7.6 岁）的日本队列数据。^[5]Δ 数据来自德国（n=944），法国（n=456），捷克共和国（n=21），波兰（n=123），印度（n=230）和日本（n=247）的非酒精性慢性胰腺炎成人的数据。^[6]◊ 其他梗阻/胆道危险因素包括胰胆道畸形、胆结石、外伤、Oddi 括约肌功能障碍、环状胰腺和其他导管梗阻。§ 其他毒性—代谢性包括主动和被动吸烟、饮酒、慢性肾病和有机酸血症。

遗传因素

正常情况下，胰腺内有少量胰蛋白酶原被激活为胰蛋白酶，但 SPINK 1 等蛋白水解酶能使胰蛋白酶失活，CTRC 降解胰蛋白酶原，胰蛋白酶自身水解胰蛋白酶原或胰蛋白酶，诸如此类的防御机制可防止胰腺自身消化。编码胰腺蛋白质的基因出现突变是发生慢性胰腺炎的危险因素。其风险程度因突变的基因而异。数项针对慢性胰腺炎患儿的回顾性研究证实，30%-79% 的儿童存在遗传危险因素，具体取决于检测基因的数量和受试人群的族群^[7]^[8-12]。

儿童可能有不止一种遗传危险因素，因此需行一系列基因检测。慢性胰腺炎与以下基因的突变有关：

PRSS 1

在认识到慢性胰腺炎的其他遗传危险因素之前，该病称为“遗传性胰腺炎”（Hereditary pancreatitis，HP），目前这个术语可能会引起混淆。多达 80% 的常染色体显性遗传性胰腺炎病例存在阳离子胰蛋白酶原（丝氨酸蛋白酶 1）基因（PRSS 1 基因）突变。

各种 PRSS 1 突变（按频率顺序：p.R 122 H > p.N 29 I > p.A 16 V ~ p.R 122 C > p.N 29 T > p.V 39 A）都导致相同的生化表型，即增加的自激活导致胰蛋白酶浓度升高^[13]。

相比其他病因引起的慢性胰腺炎，遗传性胰腺炎患者往往在年轻时发病。大部分受累个体在 20 岁之前出现症状，一般是在 10-12 岁之间，但通常在 5 岁之前^[14]。一项研究显示，相比≥6 岁的慢性胰腺炎儿童，PRSS 1 和 CTRC 基因突变在 6 岁以下患儿中更常见^[15]。最常见的临床表现是重症急性胰腺炎^[16-20]。

该病与今后发生胰腺癌的风险增加有关，但采取戒烟等生活方式改变可以降低此风险^[21]。

对于一些推定为特发性胰腺炎的患者^[22-23]以及急性胰腺炎患者，PRSS 1 突变可能也有重要意义。

最近，INSPPIRE 报道了具有致病性 PRSS 1 变异的儿科 ARP 患者迅速进展为 CP^[24]。

SPINK 1

SPINK 1 突变与原因不明的慢性胰腺炎有关。这种突变也见于一般人群（2% 的健康人群携带“高危”突变）^[25]，但只有不到 1% 的携带者会发生胰腺炎^[26]。因此，这些突变可能起到疾病修饰因子的作用，能降低其他遗传、环境或解剖因素（如胰腺分裂）导致胰腺炎的阈值^[7,27-28]。

有 SPINK 1 突变的慢性胰腺炎患者大多是杂合子，具有复杂的多代遗传模式。

SPINK 1 与蛋白酶抑制剂 α1-抗胰蛋白酶和 α2-巨球蛋白一起与活化的胰蛋白酶结合并抑制其活性。SPINK 1 抑制约 20% 的总胰蛋白酶活性并充当主要防御机制^[29-30]。

最常见的突变是 p.N 34 S 突变，其甚至存在于 1-2% 的无其他疾病的胰腺炎患者中^[30]。这种突变被认为是降低胰蛋白酶激活阈值的疾病调节因子。

第二常见的突变是 IVS 3+2 T>C 突变，这在亚洲个体中经常被报道^[31-32]。在该突变中，外显子 3，即胰蛋白酶结合位点，由于剪接异常而被跳过，因此无法抑制胰蛋白酶的激活，从而发生胰腺炎^[33]。

CFTR

CFTR 发生突变时，胰腺炎 [伴或不伴囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）相关表现] 发病风险增加。多达 20%~30% 的胰腺分泌充足的囊性纤维化患者会发生慢性胰腺炎^[34]。

与重度 CFTR 突变者相比，轻度 CFTR 突变者的风险更高。CFTR 突变的杂合子也有发生慢性胰腺炎的风险。

与碳酸氢盐（而不是氯化物）通道异常相关的一类 CFTR 突变与慢性胰腺炎有关，但与囊性纤维化无关^[35]。

CTRC

是一种通过消除过早活化的胰蛋白酶而保护胰腺的酶。相比一般人群（1%），CTRC 基因突变更常见于慢性胰腺炎患者（12%）^[15,36]。

CTRC 基因中的功能丧失突变，减少了胰蛋白酶分泌，阻断酶原活化，减少了酶催化作用或胰蛋白酶促进降解的作用，因此削弱了保护性胰蛋白酶原降解。

其他基因

有限的研究提示，CPA 1 变异与儿童期早期发病的常染色体显性遗传性胰腺炎有关^[37]。CPA 1 变体增加胰腺炎风险的机制可能涉及错误折叠诱导的内质网应激，而非胰蛋白酶活性升高^[38]。

这些基因变异频率的显著差异与地域有关。目前正在识别其他的遗传危险因素，不久将用于临床检测，并进一步揭示慢性胰腺炎的病因^[39]。

许多胰腺炎危险因素基因存在多种突变，例如已报道超过 1000 种 CFTR 突变，并非所有突变都会增加胰腺炎风险。两个大型网络数据库（CFTR 2 数据库和慢性胰腺炎遗传危险因素数据库）可帮助医生判断报告的突变对慢性胰腺炎有无意义，但这些数据库不能替代专业的遗传咨询。

阻塞因素

先天畸形、损伤或肿瘤和其他占位性病变导致胰管阻塞后，会出现阻塞性（非钙化性）慢性胰腺炎。例如，累及近端小肠的疾病（包括克罗恩病、乳糜泻或嗜酸性胃肠病）可能会因壶腹部的炎症和阻塞引起 CP。胰腺实质的特征是弥漫性或局灶性浸润或被纤维组织替代，如同在慢性纤维化胰腺炎中的一样^[40]^[41]。多达 33% 的慢性胰腺炎患儿存在阻塞性危险因素^[7]。通过恰当的检测可以揭示这些问题，而内镜干预可能对其有效。

先天畸形

胰腺分裂（即胰头和胰体为不同的腺体）

是 CP 患儿中第二常见的危险因素，但其在胰腺炎发病机制中的作用尚不明确。

通常，胰腺背侧的大部分引流由主胰管通过 Wirsung 管汇入十二指肠主乳头。在胰腺分裂的病例中，背胰管继续起到 Santorini 导管的作用，通过十二指肠副乳头排空进入十二指肠，这可能导致梗阻。

胰腺分裂在普通人群中很常见，在西方人群中的发生率为 5%-10%^[42]，然而，在日本，胰腺分裂的发病率要低得多，仅约 1%^[43]。15%-45% 的慢性胰腺炎患儿存在胰腺分裂，但约 7% 的健康儿童也存在该畸形^[7]。在 INSPPIRE 队列中，359 例患有 ARP 或 CP 的儿科患者中有 52 例发现了胰腺分裂（14.5%），其发生率高于一般人群^[44]。

大约一半的 CP 合并胰腺分裂患者还存在 SPINK 1 或 CFTR 基因的遗传多态性，这提示此类基因起到了辅因子的作用。图 1 所示为具有 CTRC 突变的儿科 ARP 患者的胰腺分裂解剖结构。少数情况下，伴胰胆管畸形的环状胰腺可致胰腺炎^[45]。

慢性胰腺炎与胆管囊肿（胆总管囊肿），多囊性疾病（通常累及肾脏和肝脏，但也可能侵犯胰腺），或胰管、胃或十二指肠的重复畸形有关^[46-49]。

一项病例系列研究显示，16% 的胆总管囊肿患儿在就诊时有胰腺炎^[50]。

胰腺炎患者更容易发生胆总管囊肿，其具有较长的胰胆管共同通道，尽管一些没有胰腺炎的儿童也具有较长的胰胆管通道。

可采用磁共振胆胰管成像 MRCP 评估这些畸形，以及采用 ERCP 予以治疗。

胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）

PBM 常见于患有先天性胆总管扩张的儿童，但有些病例并不会显示出胆管扩张^[51]。

在接受体外超声检查的无症状患者中，PBM 的总体患病率为 0.03%（9/27076 例受试者）^[52]。在出现临床症状并接受了 ERCP 的患者中，PBM 的发生率在日本估计为 0.9%-1.5%^[53-54]，在欧洲估计为 1%^[55]。

奥迪（Oddi）括约肌通常在十二指肠的黏膜肌层处最厚。然而，在异常合流时，由于在主胰管和胆总管汇合并行后，该括约肌包绕了这一共同通道，因此在括约肌收缩时，主胰管与胆总管之间存在连通^[56]。因此，胆汁反流进入胰管，蛋白栓堵塞胆胰管共同开口或胆结石嵌塞，都可能与胰腺炎的发病有关。

基于日本全国对 PBM 的流行病学和临床特征的回顾调查发现，AP 是儿科患者中最常见的并发症^[57]。此外，68 名无胆道扩张（biliary dilatation，BD）的儿科 PBM 患者中有 3 名（4.4%）发展为 CP，这表明筛查 PBM 在特定亚洲人群中至关重要^[57]。

PBM 中胆管癌的总发病率比一般人群的风险高 1 千至 3 千倍^[58]。尽管少数胆道扩张病例合并患有胆管癌^[59-60]，有或无胆道扩张的 PBM 患儿有很高的可能会发展成胆管癌。

事实上，已经在患有囊性和梭形先天性胆总管扩张的儿科患者中证实存在克尔斯滕大鼠肉瘤病毒（Kirsten rat sarcoma virus，K-ras）基因和胰腺癌基因座 4 和母体对抗果蝇形态原十五个成虫盘发育异常的阻抑蛋白-4（Deleted in pancreatic carcinoma locus 4 and Suppressor of Mothers against Decapentaplegic 4，DPC-4/SMAD-4）中有缺失基因突变。

图 2 显示了一名因胆结石而发展为 AP 的儿科患者的 PBM 。

功能性胰管括约肌功能障碍（functional sphincter dysfunction，FSD）

功能性括约肌功能障碍既往曾称作奥迪括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD），这是一个广义术语，指的是由于该括约肌非适时的痉挛、狭窄或松弛而导致的多种胆道、胰腺和肝脏疾病。

FSD 在罗马（Roma）IV 成人诊断标准^[61]中被进一步分为胆道型和胰腺型。根据这些标准，功能性胰腺括约肌疾病（functional pancreatic sphincter disorder，FPSD）的诊断标准如下：

经证实，胰腺炎反复发作（典型的疼痛症状伴淀粉酶或脂肪酶 > 正常值的 3 倍，和/或存在急性胰腺炎的影像学表现）；

排除了引发胰腺炎的其他病因；

超声内镜检查未见异常；

括约肌测压异常^[61]。

如果括约肌功能障碍确实是病因所在，那么胰管括约肌切开术是合理的治疗选择。由于 FPSD 是儿童 ARP 和 CP 的罕见原因，因此其诊断和治疗方式尚不明确。目前，有一些无对照组的病例系列由 3-12 名患者组成，在 2 至 5 年的随访中，胰腺括约肌切开术的反应率为 50%-65%^[62-64]。

注意事项

不推荐奥迪括约肌测压法（sphincter of Oddi manometry，SOM），因为市售压力计的直径（1.7 毫米至 1.9 毫米）不匹配括约肌本身的大小，导致压力读数错误升高^[65]。

为了确认诊断，建议使用促胰液素增强磁共振胰胆管造影（secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography，s-MRCP），因为促胰液素给药后胰管持续扩张，该法与 SOM 测量的成人奥迪括约肌压力升高显示出约 85% 的一致性^[66-67]。

诊疗方案见图 3

创伤

创伤所致胰腺损伤通常呈急性和自限性。但已报道胰管破坏导致慢性胰腺炎，表现为局灶性慢性改变，以及胰管的狭窄、受压和阻塞。

特发性纤维化胰腺炎（idiopathic fibrosing pancreatitis，IFP）

特发性纤维化胰腺炎是儿童及青少年慢性胰腺炎和梗阻性黄疸的罕见病因^[68-70]。

与大多数其他形式的儿童慢性胰腺炎不同，纤维化胰腺炎的特征是远端胆总管受到外源性压迫，导致胆道阻塞。影像学检查结果常类似于胰头肿块^[71]。IFP 的显著阻塞特征酷似有黄疸表现的自身免疫性胰腺炎。

一项研究纳入了来自单个医疗中心及文献中的 IFP 患儿历史队列，结果显示 IFP 与有黄疸表现的 AIP 存在许多相同临床特征，可能是同一疾病的不同亚型^[70]。

16% 的 IFP 患儿存在相关的自身免疫性疾病（常为炎症性肠病），35% 患儿的一级或二级亲属存在免疫介导性疾病。

IFP 往往在几日或几周内出现黄疸和腹痛症状。许多患者最终发生明显的胰腺外分泌功能不全，而胰腺内分泌功能不全（糖尿病）并不常见^[72-73]。可通过超声内镜或 MRCP 确诊。胆道梗阻往往随着胰腺萎缩而改善，在 ERCP 期间放置支架可成功治疗^[70-73]。不过，咨询儿科胰腺病学专家可帮助处理呈自身免疫性病程的 IFP。

中毒性/代谢性

虽然有几种中毒性/代谢性危险因素可导致儿童急性胰腺炎，但它们在慢性胰腺炎中的作用却不甚明确。少数报道显示，以下因素可促成儿童慢性胰腺炎^[74]：

饮酒和吸烟

如果青少年发生急性复发性胰腺炎，应考虑酗酒或吸烟的可能性。对于有饮酒或吸烟史的患者，应评估是否存在其他危险因素（遗传性、阻塞性）。尚不清楚二手烟暴露能否增加慢性胰腺炎发病风险。

有机酸尿症

支链型有机酸尿症是慢性胰腺炎的罕见病因，包括甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、异戊酸尿症和枫糖尿病，但儿童发生此类疾病时应考虑这种可能性^[75]。

药物

相比慢性胰腺炎，一些药物更常与急性胰腺炎有关，包括甲硝唑、巯嘌呤、硫唑嘌呤、美沙拉嗪、左旋门冬酰胺酶^[76]、丙戊酸盐和异烟肼。如果这些药物引起急性胰腺炎发作且未停药，或如果急性胰腺炎病情严重，就可能导致慢性胰腺炎。

慢性肾衰竭

尸检发现超过 50% 的终末期肾病成人存在胰腺疾病，包括胰腺炎^[77-78]。其中急性胰腺炎比慢性胰腺炎更常见，且较常见于透析者^[74]。值得注意的是，在无胰腺炎的肾衰竭患者中，由于血清淀粉酶和脂肪酶的清除减少，这些酶常会轻度或中度升高，例如达到正常上限的 1-3 倍。

高甘油三酯血症

这是儿童急性胰腺炎相对罕见的病因，通常仅见于甘油三酯浓度很高时（例如 >1000 mg/dL），后者常与家族性高甘油三酯血症性疾病有关。高甘油三酯血症在慢性胰腺炎中的作用未明^[74]，但 13% 的美国成人慢性胰腺炎与其有关^[79]。

高钙血症

高钙血症（血清钙 >10.7 mg/dL）是成人慢性胰腺炎的一种罕见危险因素。在大多数报道的病例中，高钙血症是由原发性甲状旁腺功能亢进引起的，而其他病例则与肠外营养或其他疾病有关^[74]。

自身免疫因素

有关 AIP 儿童的报道很少，根据一个大型国际多中心队列，AIP 在 300 余例慢性胰腺炎儿童中仅占 3.9%^[80-85]。

AIP 分为两种亚型：1 型旧称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoblastic sclerosing pancreatitis，LPSP），2 型又称特发性导管中心性慢性胰腺炎（idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP）。

1 型较常见于成人，1 型 AIP 好发于相对年长的男性，其特点是胰腺增大、胰管弥漫性狭窄、存在自身抗体和类固醇反应。1 型 AIP 与免疫球蛋白 4 亚类（immunoglobulin subclass 4，IgG ₄）水平升高有关，现在被认为是 IgG ₄相关疾病的一部分，这是一种影响多个器官的已知纤维炎症状况。68%-92% 的 1 型 AIP 患者的血清 IgG ₄水平升高^[86]。

2 型较常见于儿童，通常没有血清 IgG ₄ 升高或其他器官受累，2 型 AIP 患者血清 IgG ₄水平升高仅为 25%^[87]。

舍尔斯（Scheers）等人回顾了 48 名儿科 AIP 患者，报告称 AIP 作为 IgG ₄相关多系统疾病的一部分并不常见（4%），并且在 27% 的患者中发现 AIP 与其他自身免疫性疾病或炎症性肠病之间存在关联^[88]。该文发现，48 名患者中有 29 名（60%）接受了泼尼松治疗，剂量范围为 1.0 至 1.5 mg/kg/天。治疗持续时间为 15 至 50 天，随后在 2 至 24 个月内逐渐减量。29 名患者中有 27 名（93%）观察到临床症状消退^[88]。

儿科 AIP 具有独特表现，其特征与成人 2 型 AIP 相似。在儿童中，血清 IgG 和 IgG ₄在 10 岁左右达到与成人相同的水平^[89]。因此，不仅要考虑绝对值，还要考虑年龄当量值以及与总 IgG 的比例。

这两种亚型的临床特征存在重叠^[83,90]。

由于糖皮质激素或免疫调节药物对 AIP 有效，所以确诊十分重要。

AIP 可作为原发性胰腺疾病出现，也可作为多器官自身免疫性疾病的一部分出现。其特征通常为临床症状相对轻微，腹部影像学检查发现胰腺增大，且常伴阻塞性黄疸。患儿可能存在腹痛、背痛、黄疸、乏力和/或体重减轻^[91]。尽管已有各种胰腺形态的描述，但胰管通常表现为不规则地变窄^[92]。

AIP（尤其是 2 型 AIP）可伴有其他可能由自身免疫性病因引起的疾病，包括硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎和干燥综合征^[93]。

已报道炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）成人及儿童发生急性和慢性胰腺炎，此类胰腺炎可能在肠道疾病诊断之前发病^[94-95]。这些报告的共同特征是都存在结肠疾病。在存在这些疾病的情况下，胰腺炎的发病机制可能是多因素的（包括药物副作用），但自身免疫机制也是可能的。

特发性

如果经过彻底评估仍无法识别出慢性胰腺炎的危险因素，则将该病称为特发性慢性胰腺炎。随着基因检测日益普及，归为这一类型的慢性胰腺炎病例越来越少。一项大型国际注册研究显示，有 11% 的病例被认为是特发性，但其中一些病例未行基因检测^[7]。通过进一步阐明慢性胰腺炎相关的基因突变，诊断为特发性慢性胰腺炎的患儿数量有望减少。

有 2 种胰腺炎由于病因不明而归为“特发性”，但通过其独特的临床特征可以区分：

IFP：特征为胰腺组织被纤维化替代，引起胆道梗阻和黄疸。

热带性胰腺炎：又称热带性钙化性胰腺炎，这是一种慢性胰腺炎的表型描述，见于印度南部及其他热带地区。

典型情况下，这种慢性胰腺炎最常在儿童期发病，患者常有胰腺纤维钙化性糖尿病和营养不良，往往早逝^[96]。

热带性胰腺炎中胰腺的组织学变化与酒精性胰腺炎相似，具有脂肪浸润且常见结石^[97]。

在过去几十年，热带性胰腺炎的这种典型表现已经不太常见。

最初认为热带性胰腺炎由严重营养不良或摄入木薯（木薯淀粉）导致。^[98]在一些热带性胰腺炎患者中，已发现 SPINK 1、CFTR、PRSS 1 和密封蛋白 2-MORC 家族 CW 型锌指蛋白 4（claudin 2-MORC family CW-type zinc finger protein 4，CLDN 2-MORC 4）变异，以及其他西方国家慢性胰腺炎相关基因^[99-101]。

一些研究者认为，热带性胰腺炎的发生途径可能与西方国家慢性胰腺炎相同，或者可能存在诱发该病的特定环境因素^[102-103]。

急性复发性胰腺炎

ARP 是指两次不同的急性胰腺炎发作^[104-105]，通常见于存在胰胆管系统先天性异常或代谢紊乱的患者。急性复发性胰腺炎是一种表型描述，而不是疾病分类。

以往曾认为，大多数有过一次急性胰腺炎发作的患儿不会再次出现 AP 发作，因此也不会发展为急性复发性胰腺炎或慢性胰腺炎。然而，一些研究表明，15%-35% 的 AP 患儿会进展为 ARP^[106-109]。

急性复发性胰腺炎会导致慢性胰腺炎。ARP 通常是 CP 的前兆，并且两者被认为是同一疾病的连续病程。特别是，遗传因素与 ARP 早期进展为 CP 相关。

在成人中，约 70% 的慢性胰腺炎患者确诊前曾有急性复发性胰腺炎^[110]。部分重症急性胰腺炎患者伴有胰腺广泛坏死，胰腺会出现瘢痕和导管破坏，并发展为慢性胰腺炎。

在儿科患者中，ARP 和 CP 是相对罕见的疾病，目前对于儿童 ARP 和 CP 的认识主要来自于对成人患者进行的研究，但 INSPPIRE 的最新报告提供了有关儿科患者的风险因素、诊断和治疗方面的新质量证据^[111-112]。这篇综述中提到，患有 CP 的儿科患者存在 ARP 病史，且与 ARP 患者相比，CP 患儿出现首次胰腺炎发作的时间相对较晚，这就表明 ARP 和 CP 是同一疾病的连续病程^[111]。

引起急性胰腺炎反复发作及重症急性胰腺炎的疾病与引起慢性胰腺炎的疾病之间没有明显区别，但危险因素的分布略有不同。一项针对 155 例急性复发性胰腺炎患儿的多中心研究显示，48% 的患儿至少有一个与胰腺炎风险增加有关的基因，33% 的患儿有阻塞性危险因素。相比慢性胰腺炎患儿，中毒性和代谢性危险因素更常见于急性复发性胰腺炎患儿（26% vs 15%）^[113]。

发病机制

CP 的基本发病机制是胰腺的持续炎症导致了组织损伤。组织病理学表现包括胰腺实质破坏、间质纤维化、腺泡缺失和不同程度的炎症细胞浸润^[114]。这些病理改变的结果是主胰管和分支胰管不规则扩张或狭窄，胰腺内可见蛋白栓和钙化。

CP 疼痛的病理生理学涉及多种因素和多种机制，目前尚不完全了解^[115]。可能包括胰腺原因（如急性和慢性炎症、导管内压力增加、缺血和纤维化）以及胰腺外原因，包括十二指肠或总胆管狭窄^[115-116]。

值得关注的是，一项针对 518 名患者的大型前瞻性队列研究发现，CP 的严重程度和疼痛的时间模式与相应的腹部影像学结果无关^[117]，这表明还有其他疼痛机制。

复发性胰腺炎引起的疼痛反复发作可能导致胰腺伤害感受器的敏化和兴奋性增加，导致疼痛在随后的发作中放大。

外周可见的兴奋性增加也可发生在脊髓的中枢性伤害感觉通路。这可导致中枢性敏化，包括神经重塑和通常不参与疼痛信号传递的神经被募集^[118]。其结果是疼痛阈值的降低，对非伤害性刺激产生疼痛（触诱发痛），以及发生更弥漫性的疼痛。

流行病学

CP 的发病率很低，但其增长速度与 AP 和 ARP 相仿^[119]。

诊断

临床表现急性胰腺炎或急性复发性胰腺炎等病理过程的终末期通常是慢性胰腺炎。对于多数患者，多种因素共同作用会导致易感性和胰腺功能逐渐破坏。最终，临床表现各异，因此不同患者发生纤维化、钙化、萎缩、疼痛、胰腺外分泌功能不全和糖尿病的频率及程度不同。由于胰腺的储备能力较大，胰腺外分泌功能丧失超过 90%才会出现胰腺衰竭症状^[120]。大多数慢性胰腺炎患者最初表现为反复发作的腹痛，并可能进展为持续性腹痛

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参考文献

文献评审日期：2022-09-28

1. Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, et al. Chronic pancreatitis: An international draftconsensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology 2016; 16:218.

2. Uc A, Fishman DS. Pancreatic Disorders. Pediatr Clin North Am 2017; 64:685.

3. Lew D, Afghani E, Pandol S. Chronic Pancreatitis: Current Status and Challenges for Prevention and Treatment. Dig Dis Sci 2017; 62:1702.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张福奎（南京医科大学附属明基医院）、张淼

慢性胰腺炎（儿童）

文献评审 2022-09-28·最新修订 2022-12-07

刘兴楼审核专家
小儿消化科小儿感染科华中科技大学同济医学院附属同济医院

基础知识

定义

危险因素

儿童慢性胰腺炎的危险因素见表 1：

表 1 儿童慢性或急性复发性胰腺炎（acute recurrent pancreatitis，ARP）的危险因素分析

风险类型	有危险因素的患者百分比（在风险的患者中）
遗传性
突变基因	61（美国/加拿大/以色列）^* 39（日本）^¶
蛋白酶丝氨酸 1 基因（Protease serine 1，PRSS 1）	33（美国/加拿大/以色列）^* 15（日本）^¶
丝氨酸蛋白酶抑制剂卡扎尔 1 型基因（serine protease in hibitor Kazal type 1，SPINK 1，又称胰腺分泌性胰蛋白酶抑制因子基因）	20（美国/加拿大/以色列）^* 18（日本）^¶
囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）	28（美国/加拿大/以色列）^*
囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CTRC）	7（美国/加拿大/以色列）^* 2（日本）^¶
羧肽酶 A 1（carboxypeptidase A 1，CPA 1）	2 to 4（日本）^¶Δ 1 to 3（欧洲）^Δ
阻塞性/胆道
梗阻类型/胆道危险因素	33^*
胰腺分裂	12^*
其他阻塞/胆道危险因素 ^◊	约 21^*
毒性—代谢性
有毒代谢因子类别	21^*
高脂血症（最常见的是高甘油三酯血症）	6^*
药物（如甲硝唑、巯基嘌呤、丙戊酸盐、异烟肼）	12^*
其他毒性—代谢性危险因素^§	约 9^*
自身免疫性
自身免疫性胰腺炎（Autoimmune pancreatitis，AIP）	14^*

遗传因素

儿童可能有不止一种遗传危险因素，因此需行一系列基因检测。慢性胰腺炎与以下基因的突变有关：

PRSS 1

该病与今后发生胰腺癌的风险增加有关，但采取戒烟等生活方式改变可以降低此风险^[21]。

对于一些推定为特发性胰腺炎的患者^[22-23]以及急性胰腺炎患者，PRSS 1 突变可能也有重要意义。

最近，INSPPIRE 报道了具有致病性 PRSS 1 变异的儿科 ARP 患者迅速进展为 CP^[24]。

SPINK 1

有 SPINK 1 突变的慢性胰腺炎患者大多是杂合子，具有复杂的多代遗传模式。

最常见的突变是 p.N 34 S 突变，其甚至存在于 1-2% 的无其他疾病的胰腺炎患者中^[30]。这种突变被认为是降低胰蛋白酶激活阈值的疾病调节因子。

CFTR

与重度 CFTR 突变者相比，轻度 CFTR 突变者的风险更高。CFTR 突变的杂合子也有发生慢性胰腺炎的风险。

与碳酸氢盐（而不是氯化物）通道异常相关的一类 CFTR 突变与慢性胰腺炎有关，但与囊性纤维化无关^[35]。

CTRC

是一种通过消除过早活化的胰蛋白酶而保护胰腺的酶。相比一般人群（1%），CTRC 基因突变更常见于慢性胰腺炎患者（12%）^[15,36]。

CTRC 基因中的功能丧失突变，减少了胰蛋白酶分泌，阻断酶原活化，减少了酶催化作用或胰蛋白酶促进降解的作用，因此削弱了保护性胰蛋白酶原降解。

其他基因

这些基因变异频率的显著差异与地域有关。目前正在识别其他的遗传危险因素，不久将用于临床检测，并进一步揭示慢性胰腺炎的病因^[39]。

阻塞因素

先天畸形

胰腺分裂（即胰头和胰体为不同的腺体）

是 CP 患儿中第二常见的危险因素，但其在胰腺炎发病机制中的作用尚不明确。

慢性胰腺炎与胆管囊肿（胆总管囊肿），多囊性疾病（通常累及肾脏和肝脏，但也可能侵犯胰腺），或胰管、胃或十二指肠的重复畸形有关^[46-49]。

一项病例系列研究显示，16% 的胆总管囊肿患儿在就诊时有胰腺炎^[50]。

胰腺炎患者更容易发生胆总管囊肿，其具有较长的胰胆管共同通道，尽管一些没有胰腺炎的儿童也具有较长的胰胆管通道。

可采用磁共振胆胰管成像 MRCP 评估这些畸形，以及采用 ERCP 予以治疗。

胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）

PBM 常见于患有先天性胆总管扩张的儿童，但有些病例并不会显示出胆管扩张^[51]。

图 2 显示了一名因胆结石而发展为 AP 的儿科患者的 PBM 。

功能性胰管括约肌功能障碍（functional sphincter dysfunction，FSD）

经证实，胰腺炎反复发作（典型的疼痛症状伴淀粉酶或脂肪酶 > 正常值的 3 倍，和/或存在急性胰腺炎的影像学表现）；

排除了引发胰腺炎的其他病因；

超声内镜检查未见异常；

括约肌测压异常^[61]。

注意事项

诊疗方案见图 3

创伤

创伤所致胰腺损伤通常呈急性和自限性。但已报道胰管破坏导致慢性胰腺炎，表现为局灶性慢性改变，以及胰管的狭窄、受压和阻塞。

特发性纤维化胰腺炎（idiopathic fibrosing pancreatitis，IFP）

特发性纤维化胰腺炎是儿童及青少年慢性胰腺炎和梗阻性黄疸的罕见病因^[68-70]。

16% 的 IFP 患儿存在相关的自身免疫性疾病（常为炎症性肠病），35% 患儿的一级或二级亲属存在免疫介导性疾病。

中毒性/代谢性

饮酒和吸烟

有机酸尿症

药物

慢性肾衰竭

高甘油三酯血症

高钙血症

自身免疫因素

有关 AIP 儿童的报道很少，根据一个大型国际多中心队列，AIP 在 300 余例慢性胰腺炎儿童中仅占 3.9%^[80-85]。

2 型较常见于儿童，通常没有血清 IgG ₄ 升高或其他器官受累，2 型 AIP 患者血清 IgG ₄水平升高仅为 25%^[87]。

这两种亚型的临床特征存在重叠^[83,90]。

由于糖皮质激素或免疫调节药物对 AIP 有效，所以确诊十分重要。

AIP（尤其是 2 型 AIP）可伴有其他可能由自身免疫性病因引起的疾病，包括硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎和干燥综合征^[93]。

特发性

有 2 种胰腺炎由于病因不明而归为“特发性”，但通过其独特的临床特征可以区分：

IFP：特征为胰腺组织被纤维化替代，引起胆道梗阻和黄疸。

热带性胰腺炎：又称热带性钙化性胰腺炎，这是一种慢性胰腺炎的表型描述，见于印度南部及其他热带地区。

典型情况下，这种慢性胰腺炎最常在儿童期发病，患者常有胰腺纤维钙化性糖尿病和营养不良，往往早逝^[96]。

热带性胰腺炎中胰腺的组织学变化与酒精性胰腺炎相似，具有脂肪浸润且常见结石^[97]。

在过去几十年，热带性胰腺炎的这种典型表现已经不太常见。

一些研究者认为，热带性胰腺炎的发生途径可能与西方国家慢性胰腺炎相同，或者可能存在诱发该病的特定环境因素^[102-103]。

急性复发性胰腺炎

急性复发性胰腺炎会导致慢性胰腺炎。ARP 通常是 CP 的前兆，并且两者被认为是同一疾病的连续病程。特别是，遗传因素与 ARP 早期进展为 CP 相关。

发病机制

复发性胰腺炎引起的疼痛反复发作可能导致胰腺伤害感受器的敏化和兴奋性增加，导致疼痛在随后的发作中放大。

流行病学

CP 的发病率很低，但其增长速度与 AP 和 ARP 相仿^[119]。

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参考文献

文献评审日期：2022-09-28

1. Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, et al. Chronic pancreatitis: An international draftconsensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology 2016; 16:218.

2. Uc A, Fishman DS. Pancreatic Disorders. Pediatr Clin North Am 2017; 64:685.

3. Lew D, Afghani E, Pandol S. Chronic Pancreatitis: Current Status and Challenges for Prevention and Treatment. Dig Dis Sci 2017; 62:1702.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张福奎（南京医科大学附属明基医院）、张淼

慢性胰腺炎（儿童）

基础知识

定义

危险因素

遗传因素

阻塞因素

中毒性/代谢性

自身免疫因素

特发性

急性复发性胰腺炎

发病机制

流行病学

诊断

参考文献

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定义

危险因素

遗传因素

阻塞因素

中毒性/代谢性

自身免疫因素

特发性

急性复发性胰腺炎

发病机制

流行病学

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