复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用

1、鉴于我国的国情和临床实践，建议将连续发生自然流产 2 次及 2 次以上，在妊娠 28 周之前的胎儿丢失定义为复发性流产（ recurrent spontaneous abortion ，RSA），包括连续发生的生化妊娠。¹

2、在妊娠状态下，母体产生的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及其今后的生长发育， 严重者可导致 RSA、早产、胎儿生长迟缓（ fetal growth retardation ，FGR）、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征（hemolysis， elevated liver enzymes ，and low platelets syndrome，HELLP 综合征）等不良妊娠结局。 与此同时，妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径，使得原有自身免疫病的活动度上升，病情进展，严重者可危及母婴生命。

3、常见的较易合并 RSA 的风湿免疫病有：系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus ，SLE）、抗磷脂综合征（ antiphospholipid syndrome ，APS）、干燥综合征（Sjogren’ssyndrome，SS）、类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis ，RA）、系统性硬化症（ systemic sclerosis ，SSc）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等。

1、RSA 合并 SLE 患者病理生理

（1）SLE 多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的结缔组织病，病变除累及重要脏器外，妊娠期常累及胎盘。

（2）SLE 导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓，并进一步激活炎症反应。

（3）研究表明，SLE 患者流产、死胎、死产、早产、FGR 以及子痫前期/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE 孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群^2-3。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和 aPL 阳性者的不良妊娠结局风险性将明显增加。

（4）对 RSA 合并 SLE 患者妊娠期的管理除了进行抗血小板和抗凝治疗外，免疫抑制治疗也是必需的，免疫抑制剂应用的目的是控制 SLE 病情，改善妊娠结局。

2、RSA 合并 APS 患者病理生理

（1）APS 是一种全身性自身免疫性疾病，以循环中存在中高滴度 aPL，伴有静脉或动脉血栓形成和/或 RSA、FGR、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等为临床表现的一种综合征。

（2）APS 约 70%的患者为女性，好发于育龄期。

（3）根据发病原因 APS 可以分为原发性和继发性。继发性 APS 可继发于 SLE 或其他系统性自身免疫性疾病。

（4）有 30%～80%SLE 患者合并 APS，其发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险大于单独 SLE 或 APS。与妊娠相关的 aPL 主要类型是 LA、aCL 和抗β2-GP 1 抗体，其中 LA 阳性者妊娠不良事件的发生率最高。妊娠合并 APS 发生并发症的发病率约为 30%。

（5）虽然目前的研究证实 APS 引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成，但也有研究证实 aPL 导致母-胎界面的炎症反应也可能是 APS 患者发生流产的发病机制。单纯的抗凝和抗血小板治疗仍然有 20%～30%患者再次发生妊娠丢失。因此，RSA 合并 APS 的患者，除核心的抗凝和抗血小板治疗外，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗，如 HCQ 和糖皮质激素等^4-5。

3、RSA 合并 SS 患者病理生理

（1）SS 是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。

（2）SS 可根据表现不同分为原发性和继发性两类，约各占 50%。

（3）抗 SSA（Ro）和 SSB（La）抗体是诊断 SS 较为特异的抗体。SS 患者中 80%抗 SSA 抗体阳性，50%抗 SSB 抗体阳性。

（4）SS 患者妊娠时，胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍⁶。

（5）SS 合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS 患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加，研究表明如 SS 同时合并 SLE 时，自然流产率和早产率都显著增加。抗 SSA 和（或）抗 SSB 抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停，其发病率为 2%，且再次妊娠胎儿心脏骤停的风险明显增加。患儿死亡率为 30%，即使能存活，67%患儿需安装心脏起搏器。抗 SSA 抗体是影响胎儿预后的标志物。如果 SS 同时合并 APS，则流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的发病风险增加。研究显示在抗 SSA/Ro 抗体阳性的 SS 患者中使用 HCQ，可减少胎儿先天性心脏传导阻滞的发病风险⁷。

4、RSA 合并 RA 病理生理

（1）RA 是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，在妊娠期间病情常常减轻，产后病情则常常反复。

（2）相关抗体中，RF 对诊断较为敏感，而 anti-CCP 较为特异。

（3）妊娠时，循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎着床及其生长发育。因此，RA 患者 RSA、FGR 和胎膜早破的发病风险增加，RA 的疾病活动度与早产、小于胎龄儿、新生儿低体质量等密切相关⁸。

（4）由于治疗 RA 的诸多免疫抑制剂具有致畸性，因此，RSA 合并 RA 患者如有生育要求，风湿免疫科、妇产科以及生殖医学科医生应及时沟通，尽早对免疫抑制剂方案做出调整。依据病情，RSA 合并 RA 患者妊娠期常用的改善病情的药物有：HCQ 疗效肯定，安全性高⁹；SSZ、AZA、CsA、他克莫司等可在 RA 患者妊娠期使用，但尚无大样本数据证实这些药物能改善 RA 患者的妊娠结局¹⁰；妊娠期 RA 疾病活动时，小剂量糖皮质激素可有效降低疾病活动度，生物制剂胎盘穿透率越低，胎儿的安全性越高，但生物制剂在 RSA 合并 RA 患者妊娠期使用能否改善妊娠结局仍存在争议¹¹。

5、RSA 合并 SSc 患者病理生理

（1）SSc 亦称硬皮病，是一种累及全身的自身免疫性疾病，以微血管损害、纤维化和免疫系统紊乱为主要病理特点，临床表现有皮肤硬化、雷诺氏现象、指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压等。

（2）根据病变累及范围，可分为全身性 SSc、局限性 SSc 和无皮肤累及型 SSc。

（3）SSc 患者妊娠时容易出现流产、子痫前期、FGR、早产、低体质量儿等不良妊娠结局。尤其当 SSc 患者合并肺动脉高压、肺间质病变时，更易出现流产等妊娠不良事件。

（4）然而，治疗 SSc 常用的免疫抑制剂大多有致畸性，如 CYC、MTX、MMF 等，而对 SSc 有效的且妊娠期安全的免疫抑制剂，如 AZA、CsA 等，目前尚无大样本的临床研究证实其对改善妊娠结局有效¹²。

6、RSA 合并 UCTD 患者妊娠期免疫抑制剂的应用

（1）UCTD 指具有 1 种以上结缔组织病的症状或体征，伴 1 种以上自身抗体（如抗核抗体、抗 U 1 RNP 抗体、抗 dsDNA 抗体等）阳性，但不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，病程至少在 1 年以上的自身免疫病 autoimmune diseases，AID）。

（2）UCTD 育龄期女性多见，性别与发病有关，男女比例为 1：6～1：4。

（3）患者体内存在的自身抗体或细胞因子在妊娠期会影响胎盘功能，增加不良妊娠结局的发生率。Spinillo 等^13-14一项含 2458 个样本的队列研究显示，UCTD 与对照组发生妊娠不良事件的比值比为 2.81（95%CI=1.29～6.18），差异有统计学意义。UCTD 对妊娠和胎儿的影响明确，包括 1 次流产（39.00%）、2 次以上流产（9.50%）、死产（3.23%）、子痫（11.29%）、胎儿发育迟缓（8.06%）、早产（3.23%）、先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等^13-14。与此同时，妊娠会增加 UCTD 转化为 SLE、APS、SS、炎症性肌病、硬皮病等疾病的风险。UCTD 患者在妊娠过程中可能出现严重并发症，如血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝损害等。因此，要重视 RSA 人群 UCTD 的筛查和诊断¹⁵。

（4）RSA 合并 UCTD 妊娠期常用的免疫抑制剂有：HCQ、糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司和 IVIG 等^16-18。