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苯二氮䓬类药物中毒

文献评审 2024-03-19·最新修订 2024-07-01
  • 武军元审核专家
    急诊科 北京朝阳医院
  • 张加艳审核专家
    重症医学科 天津医科大学总医院

基础知识

概述

苯二氮䓬类药物（benzodiazepine，BZD）在临床上主要用于治疗焦虑、癫痫、戒断症状、失眠、躁动，肌肉松弛等。由于该类药物用途广泛、存在成瘾性，而且快速产生耐受性，需要快速增大剂量以满足临床治疗需求，数十年来，苯二氮䓬类药物一直被大量使用甚至滥用，因苯二氮䓬类药物过量服用而导致入院的病例在临床上比较常见1。

药理毒理机制

苯二氮䓬类药物通过调节中枢神经系统中的抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 A（gamma-aminobutyric acid A，GABA-A）受体，来产生作用。苯二氮䓬类药物结合在 GABA-A 受体的界面处，而后受体构象发生改变，这种构象会增加其对 GABA 的亲和力。GABA-A 受体对各种药物的亲和力，取决于其不同的亚基构象。
苯二氮䓬类药物本身不会影响 GABA 的合成、释放或代谢，而是通过增强或提高受体的结合能力来增强 GABA 的抑制作用。这种结合使氯离子通过 GABA-A 离子通道的流动增加，导致突触后超极化，降低其产生动作电位的能力，阻断神经冲动传导。与巴比妥类药物不同，苯二氮䓬类药物在脑干部位的受体结合位点较少，由于脑干是呼吸中枢，这使得苯二氮䓬类药物呼吸抑制的发生率较低2-3。

药代动力学和药效学

苯二氮䓬类药物（benzodiazepine，BZD）是一类由苯环和 7 元二氮杂环组成的有机碱。不同的侧链基团，决定其药效、作用持续时间、代谢产物活性和排泄速率。
地西泮
地西泮（diazepam）又名安定，为苯二氮䓬类镇静催眠药物，有催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。
临床上常用于治疗焦虑症、失眠、癫痫持续状态和肌肉痉挛等。
有口服、肌内注射、静脉注射等给药途径。口服起效快，血浆蛋白结合率 98%~99%，分布容积 0.7~2.6 L/kg。
药理作用随治疗剂量而不同，中毒剂量明显高于常规治疗量，大鼠经口 LD50 1240 mg/kg。镇静、催眠时，每次口服 10 mg，每天 3~4 次，或每次肌内注射 10 mg，24 小时总量不超过 40~50 mg。
中毒血药浓度＞1.5 μg/mL，最小致死量 0.1~0.5 g/kg，最小致死血浓度为 20 μg/mL。
劳拉西泮
劳拉西泮（lorax）又名氯羟安定，为短效苯二氮䓬类药物，其抗焦虑作用较地西泮强。
可口服、肌内注射、静脉注射给药，适用于治疗焦虑症、癫痫持续状态、术前镇静等。
口服 2 小时血药浓度达峰，血浆蛋白结合率为 85%，可以穿过血-脑脊液屏障和进入胎盘。
劳拉西泮口服极量 10 mg/d，静脉注射不超过 2 mg/min。
治疗血液浓度为 0.02~0.25 μg/mL，中毒血药浓度为 0.3~0.6 μg/mL。
氯硝西泮
氯硝西泮（clonazepam）又名氯硝安定，为苯二氮䓬类抗癫痫药，作用与地西泮相似，但抗惊厥作用较地西泮强 5 倍。
可口服、肌内注射、静脉注射给药。
口服 30~60 分钟生效，脂溶性高，血浆蛋白结合率为 80%，分布容积为 1.5~4.4 L/kg。
治疗血药浓度为 0.02~0.07 μg/mL，中毒血药浓度为 0.1 μg/mL。
阿普唑仑
阿普唑仑（alprazolam），镇静作用为地西泮的 25~30 倍，催眠作用是地西泮的 3.5~11.3 倍，兼有三环类抗抑郁药的作用，还有中枢性肌肉松弛作用。
口服 1~2 小时血药浓度达稳态，血浆蛋白结合率为 80%。
治疗血药浓度为 0.05~0.06 μg/mL，中毒血药浓度为 0.075 μg/mL，致死血药浓度为 0.122~0.39 μg/mL。
一般只有在与其他中枢神经系统抑制剂如巴比妥类药物合用时致死率较高4。
三唑仑
三唑仑（triazolam）为速效的苯二氮䓬类药物，药效比同类药强 45~100 倍（0.75 mg 的三唑仑能让人在 10 分钟内快速昏迷，昏迷时间可达 4~6 小时）。
口服 15~30 分钟起效，血浆蛋白结合率 90%，分布容积 0.8~1.3 L/kg。
治疗血药浓度 0.002~0.02 μg/mL，中毒血药浓度 0.04 μg/mL。
咪达唑仑
咪达唑仑（midazolam）又名咪唑安定，是最具代表性的咪唑苯二氮䓬类药物，快速起效、作用时间短。
临床上常用于睡眠障碍、重症监护患者的镇静、全麻诱导及维持。
可口服、肌内注射、静脉注射给药。
口服后吸收迅速，脂溶性高，血浆蛋白结合率 95%，分布容积 0.7~1.2 L/kg。
催眠时血药浓度 0.08~0.25 μg/mL，镇静时血药浓度 0.1~2.4 μg/mL，中毒时血药浓度＞1.5~2.5 μg/mL。
替马西泮
替马西泮（temazepam）又名羟基安定、替马安定，为短效的苯二氮䓬类药物，为地西泮的代谢产物，主要用于焦虑症的治疗及手术前给药。
口服 30~60 分钟起效，血药浓度 1~2 小时达峰，血浆蛋白结合率为 96%，分布容积为 1.4 L/kg。
成人口服最大量 40 mg，老年患者只需 7.5 mg。
治疗血药浓度 0.3~0.9 μg/mL，中毒血药浓度 1 μg/mL，致死血药浓度 8.2 μg/mL。
过量服用时吸收更快并容易导致死亡。
氟西泮
氟西泮（fludiazepam）又名氟安定、氟胺安定、氟苯安定，为短效苯二氮䓬类药物，抗焦虑作用为地西泮的 8 倍，镇静、催眠作用为地西泮的 1/4。
口服后 1 小时血药浓度达峰值，治疗血药浓度 0.0005~0.03 μg/mL。
中毒血药浓度 0.15~0.2 μg/mL，致死血药浓度 0.5~17 μg/mL。
是苯二氮䓬类药物中致死毒性指数最大的药物5。
氟托西泮
氟托西泮（flutoprazepam）又名氟环丙安定，作用强度较地西泮强，持续时间较长，安全范围大，常用于治疗神经官能症和焦虑症。
口服后经肠道吸收并迅速分布至各脏器，4~8 小时血药浓度达峰值，主要经肝脏代谢。
老年人每日最大剂量为 4 mg。治疗血药浓度为 0.3~0.9 μg/mL，中毒血药浓度 1 μg/mL，致死血药浓度 8.2 μg/mL。
氯巴占
氯巴占（frisium）又名氧异安定、甲酮氮平，为长效苯二氮䓬类药物，临床上适用于成人癫痫的治疗。
口服吸收快，1~2 小时达血药峰值浓度，血浆蛋白结合率 85%，脂溶性高，迅速透过血-脑脊液屏障。
治疗血药浓度为 0.1~0.4 μg/mL。
夸西泮
夸西泮（quazepam）：为长效苯二氮䓬类药物，主要用于催眠。
口服 2 小时后血药浓度可达峰值，并分布全身组织，血浆蛋白结合率＞95%。
一般剂量为 15 mg，老年或体弱患者剂量降至 7.5 mg。
治疗血药浓度为 0.01~0.15 μg/mL。

流行病学

据估计，苯二氮䓬类药物过量的终生患病率低于 1%。然而苯二氮䓬类药物常常与其他药物合用，因此流行病学研究难以确定苯二氮䓬类药物单药过量的患病率。
苯二氮䓬类药物是急诊科致残和急性中毒的主要原因。从 2019 至 2020 年，每 10 万急诊科就诊患者中，苯二氮䓬药物过量急诊就诊人数增加了 23.7%，需要特别注意的是与阿片类联合使用的情况。
在 1995 年之前的十年里，英国有 1500 多人死于苯二氮䓬类药物6。在欧洲，试图通过苯二氮䓬类药物自杀的案例占所有自杀未遂的 40~60%。美国报告的 200 万起药物中毒事件中，约有 3.7 万起涉及苯二氮䓬类药物过量7-8。在发展中国家，苯二氮䓬类药物中毒也是中毒的主要原因9-10。
2019 年 1 月至 2020 年 6 月之间，在美国 23 个州报告的所有因药物过量死亡的人群中，与苯二氮䓬类药物相关的人数约占 17%，而阿片类约占 92%1。
2020 年美国的苯二氮䓬类药物过量服用者大多数为女性（51.5%），且 25~34 岁的女性占中毒（包括阿片类）人群的近四分之一（22.8%）。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①单纯的苯二氮䓬类药物中毒的表现：中枢神经系统抑制是典型表现，包括嗜睡、共济失调等。②合并其他药物或物质的表现：与乙醇或其他药物合用→可能导致呼吸抑制甚至呼吸暂停；静脉联合使用→可能引起深度昏迷；丙二醇中毒→表现为溶血、心律失常等。③特殊人群的中毒表现：儿童以共济失调为主，呼吸抑制少见；妊娠期过量服用可能引起新生儿呼吸抑制；老年人对中枢抑制作用更敏感，易发生呼吸衰竭和吸入性
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2024-03-19

1. Liu S, O’Donnell J, Gladden RM, et al. Trends in nonfatal and fatal overdoses involving benzodiazepines - 38 states and the district of Columbia, 2019-2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70 （34）:1136–1141.
2. Naguib M, El Gammal M, Elhattab YS, et al. Midazolam for caudal analgesia in children: comparison with caudal bupivacaine. Can J Anaesth. 1995;42（9）:758–764.
3. Haefely WE. Pharmacology of the benzodiazepine receptor. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci. 1989;238（5–6）:294–301.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男

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