高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）简称血同，是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸脱甲基后的产物，这是 HCy 的唯一来源。多种因素可导致血总同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）水平的蓄积，形成高同型半胱氨酸血（hyperhomocysteinemia，HHcy），简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态，损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素，与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。

Hcy 在人体内是通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程¹，见图 1。

1、通过叶酸途径和甜菜碱途径完成 HCy 再甲基化代谢，两种途径相互补充，但不能互相替代。

（1）叶酸途径：叶酸吸收后还原生成四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF），THF 结合甲基池（由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成）中的甲基生成 5，10-亚甲基四氢叶酸，在 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）的催化下不可逆地生成 5-甲基四氢叶酸。后者以维生素 B₁₂ 为转运载体在甲硫氨酸合酶（methionine synthetase，MS）催化下，将甲基供给 Hcy 生成甲硫氨酸。该过程发生在全身各处细胞内。

（2）甜菜碱途径：甜菜碱又名三甲基甘氨酸，直接供给 Hcy 甲基生成甲硫氨酸。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进人甲基池。

2、转硫通路

Hcy 以维生素 B₆ 为辅酶在胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）催化下，催化下生成胱硫醚并进一步生成半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键，稳定蛋白质的空间构象，是蛋白质的重要氨基酸。半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。

高血同可能通过多种机制致疾病²：

1、S-腺苷甲疏氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）生成抑制或受阻，影响脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）合成、修复造成细胞分化、发育异常和调亡；导致 DNA 甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等。

2、转硫通路受阻，影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤。

3、促进平滑肌增殖，引起血管硬化。

4、引起低密度脂蛋白胆固醇氧化。

5、诱发内质网应激，造成蛋白质功能缺失。

6、Hcy 能够抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，并且自身氧化生成的活性氧自由基家族（reactive oxygen species，ROS）与 NO 反应，生成过氧亚硝酸盐。

7、促发机体发生免疫炎性反应，引起或加重疾病。

1、遗传因素：Hcy 代谢的某些关键酶失活，如 MTHFR、CBS、MS、CBL，甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（betainehomocysteine methyl，BHMT），可导致高血同³。

（1）MTHFR C677T 突变可导致 THFR 酶的活性和耐热性下降，其中 CT 型、TT 型人群的酶活性分别为 CC 型的 65% 和 30%，TT 型人群的血同值通常比 CC 型人群高出 20% ~ 70%⁴。

（2）MTHFR C677T 基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。Cortese C ⁵等发现，北美和欧洲人群 TT 基因型携带率为 10% ~ 16%，T 等位基因频率在 5% ~ 15% 之间。Yang BY ⁶等发现，我国汉族人群 TT 基因型携带率约为 25%，呈从南到北稳定上升趋势，最低值在海南（南方）分别为 6.4%、24.0%，最高值在山东（北方）分别为 40.8%、63.1%，T 等位基因频率在 23.2% ~ 45.2%之间。

（3）MTRR 是 CBL（E）型基因，其 A66G 位点与氧化型维生素 B₁₂ 的还原相关。该基因的 GG 型活性低，血同水平比 AA 型人群高出 40%⁷。

2、营养因素及生活方式：因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素 B₆、维生素 B₁₂ 的消耗过多或者这些营养素摄入过少，都可引起血同的升高⁸ 。

3、年龄和性别：

（1）Morris MS ⁹等发现，随年龄的增长，血同水平逐渐升高。

（2）另外，受雌激素的影响，男性血同水平高于女性，女性绝经后高于绝经前。

4、疾病与药物：Thomas G ¹⁰等发现，肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药物、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。

李建平等¹¹研究发现，血同以 10 μmol/L 基线，中国高血压患者中 75% 伴有高血同，其中男性占 91%，女性占 63%。表 1 显示，我国成人血同的几何均值在 13 ~ 14 μmol/L 之间，男性高于女性 45 岁以上人群中，75% 的男性超过 10.5 μmol/L，50% 的女性超过 10.7 μmol/L。 Yang Q ¹²等统计美国人群的血同平均值为 9.4 umol/L，而我国人群要高出 40% ~ 50%。