硬皮病

遗传易感性

遗传风险

一种疾病的家族聚集性往往被认为是遗传性疾病易感性的证据，但这种聚集性可能由共同的环境暴露、共同的遗传背景或基因与环境之间的相互作用来解释^[1]。与普通人群相比，SSc 患者的一级亲属患 SSc 的风险显著增加。一项研究表明家族史是已知 SSc 的最强风险因素^[2]。雷诺氏病和肺纤维化在 SSc 患者家系中的患病率增加^[3]。

基因关联研究

使用候选基因方法进行的基因关联研究，以及最近在大型跨国患者队列中进行的全基因组关联（genome-wide association，GWA）研究。主要组织相容性复合体是与自身免疫性疾病（包括 SSc）相关的显性基因区域。与人类白细胞抗原（human Leukocyte Antigen，HLA）关联的解释由于单倍型危险度分析存在广泛的连锁不平衡而变得复杂。已了解特异性 HLA 等位基因与 SSc 和特异性自身抗体相关。一项病例对照研究揭示了 HLA DRB 1*1104、DQA1*0501 和 DQB1*0301 单倍型之间的强烈关联^[4]。候选基因方法通常是寻找单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），这是最常见的 DNA 变异形式。

与 SSc 相关的非 HLA 易感性位点包括：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22），它与系统性红斑狼疮（systemic Lupus Erythematosus，SLE）、重症肌无力、白癜风和阿狄森氏病相关；IL-1β 和 NLRP1，是一种促进前 IL-1β成熟和加工的炎性小体支架；干扰素调节因子 5（Interferon regulatory factor 5，IRF5），是一种介导Ⅰ型干扰素（ interferon，IFN）诱导并与 SLE、SSc 和间质性肺病相关的转录因子。表 1 总结了迄今为止发现的 SSc 易感基因。

表观遗传因子

表观遗传修饰通常由环境暴露引起，可以在不改变遗传密码的情况下改变基因表达。表观遗传修饰的三种主要形式是 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码（长链和短链）核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）的表达。SSc 全基因组脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化分析显示，SSc 成纤维细胞中存在大量异常甲基化的胞嘧啶磷脂酰鸟嘌呤（cytosine-phosphatidyl-guanine，CpG）位点^[5]。核小体组蛋白的翻译后修饰，包括乙酰化/去乙酰化和甲基化，也能深刻影响基因表达，并与 SSc 有关。微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs）：miR-21 和 miR-29 在 SSc 中异常表达。在 SSc 成纤维细胞中升高的 miR-21 抑制抗成纤维细胞 Smad7 的表达，从而促进促纤维化基因的表达^[6]。相反，miR-29 在 SSc 成纤维细胞中减少并被纤维化刺激抑制，对成纤维细胞基因表达具有抑制作用^[7-8]。

感染因素和病毒

除了暴露于某些环境和职业因素和药物外，诸如 EB 病毒（epstein-Barr Virus，EBV）、人类巨细胞病毒（human cytomegalo Virus，hCMV）和细小病毒 B19 等病毒也与 SSc 有关。

SSc 患者具有针对 hCMV 上 UL83 和 UL94 蛋白表位的抗 hCMV 抗体。抗 UL94 抗体可诱导内皮细胞凋亡和成纤维细胞活化，提示抗病毒抗体在组织损伤中起直接作用。抗拓扑异构酶-Ⅰ抗拓扑异构酶 1（antitopoisomerase 1，Scl-70）可以与 hCMV 衍生蛋白发生交叉反应，提示分子拟态是 hCMV 感染和 SSc 的一种机制^[9]。

CMV 与同种异体移植物血管病的发病机制有关，在真皮成纤维细胞中，hCMV 在体外刺激促纤维化生长因子的合成^[10]。研究表明 SSc 患者的皮肤成纤维细胞和微血管中发现了来自 EBV 的遗传物质。

环境暴露、膳食补充剂、药物和辐射

环境暴露

地理集聚报告虽推测出共享环境暴露的作用，但调查未能证实 SSc 明显的聚集性。最近的荟萃分析证实了在职业性接触硅尘的男性中，SSc 的发病率似乎有所增加。^[11]。偶有报道与 SSc 相关的其他环境暴露包括聚氯乙烯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯和有机溶剂、杀虫剂、染发剂和工业废气。迄今为止没有证据表明吸烟是 SSc 的危险因素。

在饮食暴露（L-色氨酸或掺假菜籽油）、职业暴露（二氧化硅）或药物暴露（如博莱霉素和钆造影剂）后硬皮病的流行，支持了环境暴露可引发纤维化性疾病的观点。对接触二氧化硅风险的荟萃分析发现，女性相对风险的综合估计值为 1.03，男性为 3.02^[12]。尽管有报道指出，职业性暴露于有机溶剂或聚氯乙烯与硬皮病有关，但这些制剂在致病方面的作用仍存在争议，且尚未得到证实。在加拿大进行的一项研究表明，吸烟与硬皮病皮肤病变的严重程度降低有关，尽管这一发现的机制尚不清楚^[13]。

膳食补充剂

SSc 样疾病的急性发作和慢性病程的流行暴发有报道。其中一种被称为中毒性油综合症的疾病与食用受污染的菜籽油有关^[14]。含有 L-色氨酸的膳食补充剂与 1989 年爆发的嗜酸性粒细胞增多性肌痛综合征（eosinophilia-myalgia syndrome，EMS）有关^[15]。虽然硬皮病样皮肤和器官纤维化是这些明显新发毒物流行病综合症的突出表现，但相关的临床、组织病理学和实验室特征清楚地将其与 SSc 区分开来^[16]。

药物

某些药物与 SSc 样疾病有关。抗癌药物博莱霉素能诱导小鼠的皮肤和肺纤维化。其他可能涉及的药物包括喷他佐辛、多西他赛、紫杉醇以及可卡因。多项研究均未能证实硅胶乳房植入术后女性患 SSc 或其他结缔组织疾病的风险增加^[17]。

辐射

恶性肿瘤的放射治疗与原发性 SSc 的发病以及原发性 SSc 患者组织纤维化的加重有关^[18]。表 2 列出了与 SSc 发展相关的一些环境因素和药物。

微嵌合

一些研究发现与健康女性相比，SSc 的女性的循环胚胎细胞数量增加，这些胚胎细胞的持续存在可能与该疾病的发展有关，这种疾病通过胚胎细胞引发的移植物抗宿主样反应或通过针对胚胎细胞的母体（自身）免疫反应而发生。健康女性可能存在循环的、偶尔也存在组织的胚胎来源的干细胞，这些干细胞在怀孕后会持续多年，这种情况称为微嵌合。

血管损伤

血管病变

血管损伤是 SSc 的起始近端事件（见图 2）。血管受累的证据是早期和广泛的，随时间的推移，其进展与显著的临床后遗症有关^[20]。雷诺现象患者甲襞微血管的改变表明进展为 SSc 的风险增加，表明微血管病先于该疾病的其他临床表现。

血管损伤与内皮细胞活化

SSc 中最初的血管损伤可能由循环因子触发，血管损伤导致内皮细胞活化，血管内皮细胞粘附分子-1 和 E-选择素表达增加，血管活性介质分泌改变，随后血小板活化以及激活血栓和纤溶瀑布反应^[20]。血管内皮的显著功能异常包括内皮源性血管扩张剂的产生和反应性受损。受损的微血管通透性增加，受损内皮细胞促进白细胞跨内皮迁移。血小板暴露于内皮下结构，进一步加剧血小板聚集。活化的内皮细胞释放极强的血管收缩内皮素-1（endothelin，ET-1），促进白细胞粘附、血管平滑肌细胞增殖和成纤维细胞活化（图 3）。SSc 患者的病变组织、血液和支气管肺泡灌洗液中 ET-1 水平升高^[21]。

血管损伤与代偿性血管修复失败

血管损伤

在中等大小和较大的血管中，内膜肥大以及外膜纤维化共同导致管腔进行性狭窄。伴随着内皮细胞凋亡和血栓形成，这一过程最终导致闭塞性血管病变，在晚期 SSc 的血管造影中表现为特征性的血管稀少。微血管的缺失导致血流减少和慢性组织缺氧，诱发缺氧诱导因子-1（hypoxia-Inducible factor，HIF-1）-α依赖性基因，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体^[23-24]。

代偿性血管修复失败

VEGF 前信使 RNA（premessenger RNA，pre-mRNA）通过交替剪接产生一种抗血管生成的 VEGF 亚型，称为 VEGF_165b。在 SSc 患者的皮肤中，VEGF_165b 过度表达，这表明 SSc 缺氧时，从血管生成 VEGF 亚型转换为抗血管生成 VEGF 亚型的剪接事件发挥了关键作用，导致适当的代偿性血管生成反应失败。血管生成或新生血管形成是一个严重依赖于骨髓来源的循环内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）及其分化为成熟内皮细胞的过程。已有研究证实，在 SSc 患者中，CD 34⁺内皮祖细胞数量减少，分化为成熟内皮细胞功能受损^[25-27]。由于内皮祖细胞是缺血组织中生理性血管生成所必需的，因此有缺陷的祖细胞动员或功能不全损害了血管修复。

缺氧

SSc 中广泛的微血管病变和由此导致的毛细血管丢失引起血流减少，使受影响组织缺氧。随着纤维化的发生，过度的 ECM 积累增加了从血管到细胞的扩散距离，进一步加剧了组织缺氧^[28]。缺氧也是一种有效的体外和体内刺激 ECM 相关基因，包括胶原蛋白、脯氨酰羟化酶和赖氨酰氧化酶，并直接刺激上皮细胞-肌成纤维细胞分化^[29-30]。这些和其他缺氧诱导的促纤维化反应部分由自分泌 TGF-β介导。

氧化应激和活性氧种类

氧化应激源于被称为 ROS 的化学活性氧衍生分子的产生与抗氧化防御机制之间的不平衡。大量证据表明，SSc 患者氧化应激增强，活性氧生成增加，并支持其在 SSc 发病机制中的作用^[31-32]。外植的 SSc 真皮成纤维细胞和单核细胞自发产生 ROS^[33]。过氧化氢和其他氧自由基可刺激胶原蛋白合成、肌成纤维细胞分化、TGF-β和 Wnt-β-连环蛋白途径的分泌和激活，并诱导细胞衰老。

炎症和免疫失调

概述

患有 SSc 的人可能在基因上易产生失调的先天性和适应性免疫反应。病变的皮肤和肺显示出早期和显著的血管周围单核细胞、巨噬细胞和 pDCs 的积聚，而循环中的 T 细胞、B 细胞、单核细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）显示出活化和极化的证据。在 SLE 和其他自身免疫性疾病中突出的特征性“Ⅰ型 IFN 信号”也见于 SSc。在整个疾病过程中，高度特异性和相互排斥的自身抗体的存在所表现的自身免疫性是显著的（图 4）。SSc 与Ⅱ类 HLA 位点之间的强大遗传关联，以及与 B 细胞和 T 细胞功能以及先天性免疫相关的众多基因，为 SSc 的免疫学基础提供了有力支持。

免疫失调的细胞效应因子：T 细胞、B 细胞和单核细胞/巨噬细胞

T 细胞亚群与活化：在 SSc 患者病变组织以及外周血中，T 细胞活化明显，似乎在组织损伤中起直接作用。在疾病早期，在病变皮肤和其他受累器官的血管周围分布中观察到活化的 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和 B 细胞等 T 细胞亚群，并可在纤维化出现之前检测到^[33]。研究表明在早期 SSc 皮肤中具有显著前胶原蛋白基因表达的成纤维细胞与炎症细胞相邻，其可溶性产物在成纤维细胞活化中起直接作用^[34]。淋巴细胞组织浸润的程度与皮肤纤维化的严重程度和进展相关。

免疫应答时 Th1/ Th2 的平衡与极化

Th1 和 Th2 细胞因子之间的失衡是纤维化的特征。SSc 患者的 Th1/Th2 细胞因子平衡发生改变，主要表现为 Th2 型。SSc 皮肤活检或肺泡液产生的 T 细胞系产生高水平的 Th2 细胞因子，Th2 占优势预示着肺功能的加速下降^[35-36]。

SSc 中的其他 T 细胞亚群

Th17 淋巴细胞参与 RA 和其他炎症性疾病的发病机制。SSc 患者外周血和支气管肺泡灌洗液中产生 IL-17 的 CD4⁺ T 细胞数量增加^[37]。Th1、Th2 或 Th17 主要免疫反应的存在可能有助于确定 SSc 的临床表型。抑制性 Treg 在控制自身免疫中很重要。研究发现，SSc 患者外周血 Treg 的数量增加，但其抑制活性受损，TGF-β 和 IL-10 分泌缺陷^[38]。

单核细胞和巨噬细胞

骨髓来源的吞噬性单核细胞及其产生的巨噬细胞通过分泌细胞功能旁分泌调节因子来调节先天性免疫和组织修复，并在 SSc β的血管损伤和纤维化中发挥重要作用^[39]。单核细胞是细胞因子和趋化因子的主要来源，另一项研究表明，多个巨噬细胞活化标记物在 SSc 肺中升高，并与间质性肺疾病的严重程度和进展相关。

树突状细胞

携带 CD11c 表面标记的 DCs 是存在于皮肤和其他组织中的有效抗原呈递细胞。DCs 桥接先天性免疫和适应性免疫，通过调节 T 细胞、B 细胞和单核细胞/巨噬细胞功能，形成免疫反应（见图 4）。pDCs 最初被认为是Ⅰ型 IFN 的主要来源，在先天性抗病毒免疫中起着重要作用。在 SSc 中，激活的 pDCs 可能直接或间接调节常驻成纤维细胞的激活。此外，SSc 中的外周血单核细胞来源的 DCs 在与含有拓扑异构酶-1 抗体的 SSc 血清培养后显示出增强的体外激活，并且随着 IL-6 和 IL-10 分泌的增加，对 TLR2/3 配体的反应增强。

体液自身免疫和 B 细胞

硬皮病中的自身抗体：致病因素

体液自身免疫，表现为具有多种抗原特异性的血清自身抗体，几乎可以在所有患者中检测到。SSc 自身抗体的存在有助于诊断和分类，以及预测器官特异性并发症和临床病程。SSc 自身抗体在组织损伤中的直接致病作用尚未确定。一些研究表明，自身抗体水平，特别是抗 DNA 拓扑异构酶Ⅰ，可能与皮肤和肺纤维化程度相关，并随疾病活动而波动。在 SSc 中自身抗体的产生存在着各种假说。

硬皮病中的 B 细胞

B 细胞除了产生抗体外，还具有包括抗原提呈、细胞因子产生、淋巴器官发生和 T 细胞分化多种免疫调节功能。SSc 中的候选基因和 GWA 研究涉及多个 B 细胞基因，包括 BANK1、BLK、CSK 和 PTPN22，都参与调节 B 细胞信号传导。SSc 患者表现出内源性 B 细胞异常，原始 B 细胞数量增加，活化标记物 CD95 和 CD86 以及 CD19 表达增加，CD19 可调节内源性和抗原受体诱导的 B 细胞反应^[22]。SSc 中的慢性 B 细胞活化不仅可能导致自身抗体的产生，还可能直接促进纤维化。

Ⅰ型干扰素特征和先天性免疫信号：与系统性红斑狼疮的相似性

TLR3、TLR7 和 TLR9 配体对 pDCs 的刺激导致Ⅰ型 IFN 的大量分泌。因此，IFN 或 IFN 依赖性细胞反应的存在表明 TLR 介导的先天性免疫信号正在进行。外周血细胞中 IFN 调节基因（“IFN 标志”）表达升高，表明其在循环或外周暴露于 IFN，这在 SLE 患者中首次被描述^[40]。含有核酸抗体的循环免疫复合物作为内源性 TLR 配体，刺激 pDCs 和巨噬细胞分泌Ⅰ型 IFN。与 SLE 相似，SSc 患者的白细胞中检测到显著的 IFN 信号。最近的一项研究表明，SSc 外周血白细胞中表达最高的基因受 IFN 调控^[41]。通过确定 TLR 和Ⅰ型 IFN 在 SSc 中的作用，揭示了 SLE 和 SSc 之间的重要相似性。Ⅰ型干扰素在 SSc 微血管病变和纤维化中的直接致病作用及其机制尚待确定。

纤维化

“SSc 表型”的特征是 ECM 合成增强，促纤维化细胞因子和趋化因子分泌增强，对 IFN-γ 和其他抑制信号不敏感，以及抗凋亡。纤维化是 SSc 的病理特征，表现为正常组织结构被僵硬的少细胞结缔组织替代，是一种异常伤口愈合形式。纤维化是遗传易感性个体对损伤的一系列复杂血管和免疫反应的最终结果。如图 5 所示，受损或激活的血管和免疫细胞产生可溶性介质、自身抗体和 ROS，进而在各种组织中诱导和传播间充质细胞激活和分化，最终导致过度和最终不可逆的 ECM 积累^[42]。

细胞外基质

结缔组织由一个由常驻成纤维细胞和肌成纤维细胞组成的细胞室以及嵌入 ECM 中的渗透细胞组成，ECM 由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白、微纤维和粘附蛋白等大型结构蛋白组成。细胞外基质在纤维化中的过度积累是由于成纤维细胞对自分泌和旁分泌信号的过度产生，例如：缺氧和 ROS；来自周围 ECM 的信号；或通过细胞间相互作用（表 3）。受损的 ECM 降解和转换，以及产生 ECM 的间充质细胞组织库的扩张，也发挥了作用。许多参与细胞内信号转导的分子在 SSc 成纤维细胞中异常表达或组成性激活。该列表包括蛋白激酶 C、Smad3、FAK、Akt、SIRT1、Egr-1、p300 和 C-Abl。SSc 成纤维细胞中 Bcl-2 和 Akt 的表达升高可能是其相对抗凋亡的原因之一。

纤维化的分子决定因素：转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）-β

ECM 基因的表达通常由旁分泌/自分泌介质、细胞间接触、缺氧以及与周围 ECM 的接触等因素紧密控制。在与 SSc 有关的众多细胞因子中（见表 3），TGF-β 被认为是生理性纤维化（伤口愈合和组织修复）和病理性纤维化的主要调节因子^[43]。SSc 成纤维细胞上 TGF-β 受体水平升高，这可能使这些细胞对内源性产生的 TGF-β 或低水平的外源性 TGF-β 敏感。由于其在协调纤维化反应中的重要作用，TGF-β 被认为是 SSc 的潜在治疗靶点^[44]。

典型的 Smad 通路

TGF-β 诱导的反应类型对靶细胞具有特异性，并且高度依赖于环境。在间充质细胞中，TGF-β 作为原纤维胶原蛋白合成和成纤维细胞增殖、迁移和粘附的有效诱导因子，并抑制基质降解金属蛋白酶的产生（表 4）。在内皮细胞、上皮细胞和脂肪细胞中，TGF-β驱动转分化为肌成纤维细胞。激活的 TGF-β 与Ⅱ型 TGF-β 表面受体结合，触发细胞内信号转导级联反应，导致靶基因表达。进化上保守的典型 TGF-β 信号转导途径涉及跨膜Ⅰ型 TGF-β受体的磷酸化，这是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，进而磷酸化细胞质 Smad。磷酸化的 Smad 2/3 与 Smad4 形成异源复合物并易位到细胞核中，在那里它们与 Smad 结合元件（smad-binding elements，SBEs）结合，并募集转录辅助因子，如组蛋白乙酰化酶 p300/CBP。

发病率和患病率

硬皮病是一种罕见疾病。系统性硬化的确切发病率不清，美国及欧洲现有资料估计发病率为每年 4/100 万～12/100 万。患病率为 100~300/100 万。报告的发病率因疾病的确定方法、研究人群和定义的不同而有所不同。平均发病年龄在 35~50 岁之间，SSc 的发病高峰在 45~65 岁，儿童发病相对少见，在老年人中报道的较多，因为该疾病在 25 岁之前发病很少见。发病年龄越大，出现全身多系统病变的风险越高，特别是肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）。随着年龄的增长，硬皮病的发病率也在逐渐增加。在 1963-1982 年期间的宾夕法尼亚州匹兹堡，观察到黑人女性硬皮病的发病率在 45~54 岁之间最高，白人女性硬皮病在 55~64 岁之间的发病率最高^[45]。

女性好发，男：女为 1:4~1∶6，但男性 SSc 患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和 PAH，预后相对较差。

该病分布于世界各区域各种族，但疾病的患病率和严重程度在不同的种族和民族之间有所不同。美国多项研究显示，与白人相比，非洲裔美国人特定年龄段的发病率更高，所患疾病也更为严重^[46]。黑人发病率略高。与欧洲相比，美国硬皮病的患病率更高，估计为 24.2/10 万，而最近在冰岛、英国、法国和希腊的研究中，估计其患病率在 7.1~15.8/10 万不等^[47]。在澳大利亚，其患病率与美国相似，而在亚洲（即日本和中国台湾），报告的患病率较低（3.8~5.6/10 万），与欧洲国家相似^[48-49]。发病率在城市和农村地区之间没有什么不同。

生存率

硬皮病患者的死亡率很高，大多数死亡直接归因于疾病的临床表现^[50]。事实上，硬皮病患者的预后是高度可变的，生存率受到疾病亚型、内脏器官受累程度以及共存疾病的影响。标准化死亡率（standardized mortality rate，SMR）是用来评估某一种疾病与普通人群相比的相对死亡率指标。对硬皮病患者的研究显示，其 SMR 从 1.46~7.1。一项研究预估了从雷诺症状出现到患者死亡的中位时间，弥漫性硬皮病患者为 7.1 年，局限性硬皮病患者为 15 年。非硬皮病相关的死因包括感染、恶性肿瘤和心血管事件。在其他炎症性自身免疫性疾病中，过早出现的动脉粥样硬化被认为是导致早期死亡的原因。硬皮病还独立地与肉眼可见的冠状动脉或脑血管受累并发症的高风险相关^[51-52]。

队列研究表明，硬皮病患者的总体生存率有所提高。在一个硬皮病医疗中心，从疾病诊断开始的 10 年生存率从 1972-1981 年组的 54% 提高到 1982-1991 年组的 66%^[53]。在另一项研究中发现，弥漫性硬皮病患者的 5 年生存率从 1990-1993 年的 69% 提高到 2000-2003 年的 84%（P=0.018），而局限性硬皮病患者的 5 年生存率基本保持不变，分别为 93% 和 91%^[54]。

病理

一般特征

是一种非炎症性增殖/闭塞性血管病，累及多血管床中的小动脉和微小动脉，毛细血管缺失（稀疏），以及皮肤、肺和心脏出现显著的纤维化^[55]。长期存在的 SSc 患者通常不存在炎性细胞积聚，但在疾病早期炎性细胞积聚可能明显。炎性浸润主要分布在血管周围，主要由 CD4⁺ T 淋巴细胞、树突状细胞（Dendritic Cells，DC）和单核/巨噬细胞组成。

血管病理

血管损伤和激活是 SSc 发病机制中最早且可能出现的主要事件^[56]。雷诺现象通常先于 SSc 的其他表现，提示血管病变的其他临床体征包括黏膜皮肤毛细血管扩张；甲襞毛细血管改变（巨大毛细血管、出血和无血管区）；PAH：指尖凹陷和局部缺血性溃疡；胃窦血管扩张（又称西瓜胃）；硬皮病肾危象。

中小型动脉中最典型的组织病理学表现为轻度的内膜增生（图 6）^[57]。血管基底膜出现增厚并相互重叠，这些变化在心脏、肺、肾和胃肠道最为显著。对 SSc 皮肤活检的研究显示其毛细血管数量显著减少（稀疏），血管内皮钙粘蛋白（血管形成所需的分子）缺失^[58]。

纤溶功能受损、血管性血友病因子水平升高和持续血小板聚集显著，导致促凝血环境的产生。内皮细胞损伤本身导致血小板进一步聚集，释放出 PDGF 和 ET-1，导致内皮细胞凋亡^[59]。在 SSc 的后期，广泛的纤维蛋白沉积和血管周围纤维化导致进行性管腔闭塞，最终病变组织中小血管和毛细血管明显缺失^[60]。血管的缺失导致慢性组织缺氧，直接导致纤维化。中小动脉的广泛增生性/闭塞性血管病变和毛细血管稀疏是所有类型 SSc 的病理学特征。在 SSc 相关 PAH 患者中，肺小动脉内膜增生和静脉闭塞性疾病的证据是显著的。

组织纤维化

纤维化的特征是纤维胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、软骨寡聚基质蛋白和 ECM 的其他结构成分过度积累。基质沉积导致组织结构的破坏，最终完全闭塞。纤维化最突出的部位是肺、胃肠道、心脏、腱鞘和骨骼肌周围的筋膜组织。这些器官的组织病理学检查显示均质的、相对无细胞的结缔组织，具有厚的、密集的、透明化的胶原束。

器官特异性病理结果

皮肤

皮肤纤维化是 SSc 和其他硬皮病综合征的标志，受累皮肤组织的活检病理见，网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮突消失，及皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内可见 T 细胞、巨噬细胞等淋巴细胞聚集。早期 SSc 皮肤活检显示真皮间质水肿，有时可见由 T 淋巴细胞和单核细胞组成的血管周围细胞浸润（图 7）。少数情况下，可检测到肥大细胞和嗜酸性粒细胞^[61-62]。多数患者具有特征性临床表现，皮肤活检并非必须。随着疾病的进展，皮肤萎缩，表皮-真皮嵴消失，表皮突消失，真皮深层及皮下组织钙盐沉积。研究表明，皮肤纤维化的组织学分级与临床皮肤受累程度密切相关^[63]。真皮淋巴管数量的减少可以明显地引起间质液积聚和皮肤水肿^[64]。

肺

在早期 SSc 中，肺泡壁可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的斑片状浸润（图 8）。在这一阶段，肺部高分辨率计算机断层扫描可显示毛玻璃样混浊。随着疾病进展，发展为间质性肺纤维化和血管损害，通常可在同一病变中共存。SSc 肺纤维化的特征是由于胶原蛋白和其他结缔组织蛋白的积累导致肺泡间质扩张。SSc 相关间质性肺病的典型组织学类型为非特异性间质性肺炎，其特征为轻度至中度间质性炎症、Ⅱ型肺细胞增生和纤维化分布较为均匀^[65]。

胃肠道

SSc 患者的胃肠道几乎总是受到影响，从口腔到直肠的任何层面都可以看到显著的病理变化。食管明显受累，固有层、粘膜下层和肌肉层纤维化，并伴有特征性血管病变^[66]。在有严重胃食管反流的 SSc 患者中，多达三分之一的患者出现 Barrett 食管，其特征是食管正常鳞状上皮化生为柱状上皮^[67]。

肾脏

在 SSc 患者的肾脏中，血管病变占主导地位，而肾小球肾炎很少，除非患者伴有重叠综合征。慢性肾缺血与肾小球萎缩和其他缺血性改变有关。急性硬皮病肾危象患者的组织病理学变化与恶性高血压相关的其他血栓性微血管病患者的组织病理学变化难以区分^[68]。小叶间和弓状肾动脉显示弹力层增生，内膜明显增生（洋葱皮），小动脉壁呈纤维样坏死^[69]。图 2 显示了与硬皮病肾危象相关的特征性组织学特征。

心脏

在尸检中，多达 80% 的 SSc 患者有心脏受累的证据^[70]。常见的是中度心包积液，偶尔也会发生纤维化和缩窄性心包炎。心内膜微血管变化明显。一个典型的病理表现是心肌收缩带坏死，这可能反映了“心肌雷诺现象”导致的反复缺血再灌注^[71]。在临床没有明显心脏受累的情况下，心脏可能出现明显的间质和血管周围纤维化。SSc 中的骨骼肌肌炎偶尔伴有急性心肌炎^[70]。

其他器官的病理表现

甲状腺纤维化比较常见，在没有炎症的情况下，甲状腺内纤维组织呈宽带状，滤泡萎缩和闭塞。常可出现甲状腺功能异常和抗甲状腺抗体阳性。病理检查显示阴茎血管广泛增生/闭塞性改变^[72]。在没有炎症的情况下，唾液腺和泪腺可能发生纤维化，并可能与干燥综合征有关。滑膜组织活检显示小动脉内有纤维化和特征性血管改变^[73]。