糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）

是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征¹，可表现为对称性感觉-运动轴索神经病变、近端不对称痛性运动神经病变、单神经病变和自主神经病变，后者主要由于小纤维受累²，其中对称性感觉-运动轴索 DPN 的患病率最高²。DPN 是糖尿病的常见并发症之一。

糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）

是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛，最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛^3-5。

目前 DPN 分型标准主要有 3 类。

主要根据受累周围神经的分布及临床表现分型

按照这一分型标准，DPN 主要分为 6 种类型，即远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）、近端运动神经病变、局灶性单神经病变（或称为单神经病变）、非对称性的多发局灶性神经病变、多发神经根病变和糖尿病自主神经病变（diabetic autonomic neuropathy，DAN）^6-7。

根据 DPN 发病机制分型

这一分型标准根据 DPN 的发病机制进行分类，一类是主要由高血糖、高血脂、氧化应激等全身因素引起的 DPN，该类 DPN 临床主要表现为弥漫性多神经病变。另一类 DPN 主要由神经缺血缺氧引起，如相关血管病变引起的颅神经病变，卡压引起神经病变，临床主要表现为单神经病变、多发的局灶神经病变、神经根病变等。

其中 2010 年美国糖尿病学会（ADA）制定的《糖尿病防治指南》⁸将 DPN 分为糖尿病多发性神经病变，局灶或多发局灶性神经病变；其中多发性神经病变是临床最常见的 DPN，包含 DSPN、DAN 等类型；而局灶或多发局灶性神经病变包含单神经病变、神经根病变、卡压性神经病变、多发局灶神经病变等类型。

2017 年 ADA 的《糖尿病神经病变立场声明》²将 DPN 分为弥漫性神经病变、单神经病变及神经根病变，其中弥漫性神经病变包括 DSPN 和 DAN，常由于全身因素引起；糖尿病单神经病或多发单神经病（mononeuropathy or mononeuritis multiplex）、糖尿病神经根神经丛病（radiculopathy or polyradiculopathy）等常由于局部因素导致（图 1）；在上述类型中，DSPN 为最常见的类型，其次为自主神经病变，其中 DSPN 包括小纤维、大纤维和混合纤维神经病变。中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）⁹对 DPN 的分类也采用了同样的方法。

根据累及的神经纤维类型分型

主要分为细神经纤维病变、粗神经纤维病变、细神经纤维和粗神经纤维混合病变三种²，其中以粗神经纤维和细神经纤维混合病变最为常见。细神经纤维病变主要影响痛觉和自主神经功能，而粗神经纤维病变影响深感觉（震动觉和位置觉）和运动功能。第三种分类内分泌科临床应用较少，更多用于神经内科及神经病变的科学研究。

本篇主要介绍 DSPN 和 DPNP 相关内容，糖尿病自主神经病变内容请参考「糖尿病自主神经病变」、「糖尿病心脏自主神经病变」、「糖尿病胃肠道自主神经病变」。

糖尿病微循环障碍可导致缺氧，从而引起神经元等细胞的损伤¹¹，最终导致神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞等发生不可逆性损伤，促使糖尿病神经病变的发生。DPN 的病理生理学特征主要是代谢/炎症损伤，影响负责传导运动和感觉冲动的周围神经^12-13。这种微血管并发症会频繁地影响最长的神经纤维，故被称为“长度依赖性”神经病变¹⁴。糖尿病引起神经性损害的病理生理机制多种多样（图 2），涉及多种代谢和细胞内信号传导过程，这些机制至今仍未完全明确。

神经屏障破坏

外周神经的微血管沿含有外周神经实质（神经内膜）的血-神经屏障（blood-nerve barrier，BNB）排列。这一屏障由紧密连接蛋白结合的内皮细胞、周细胞和基底膜组成^15-16。通过表达营养物质的转运蛋白，构成了能量供应的重要结构，同时也扮演了保护神经的角色¹⁷。

受损屏障的通透性增加，有利于高分子量蛋白（如白蛋白和免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG））进入神经内膜^18-19。高血糖通过多元醇途径促进膜通透性破坏。后者反过来又导致蛋白质分子和电解质转运调节的改变，神经束膜基底膜或外膜增厚，从而导致水肿²⁰。水肿促进随后的缺血性神经损伤²⁰。

炎症的作用

细胞因子、炎症细胞和生长因子被认为是这种并发症发展的介质^21-23。

高血糖症似乎与刺激微血管的环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）通路相关，进而在周围神经水平发生氧化和炎症应激发应²¹。高血糖可能也与 COX-2 的上调有关，伴有血栓素 B2（thromboxane B2，TXB2）的收缩血管活性和前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）浓度增加、前列环素减少、超氧化物生成增加以及随后的脂质过氧化和蛋白质亚硝基化^24-27。

有研究显示给予白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、IL-6 和肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNFα），激活了巨噬细胞和小胶质细胞，从而加重了炎症反应²⁸。此外在糖尿病患者中，发现可溶性细胞间粘附分子（soluble intercellular adhesion molecule，SICAM）-1 和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的血清浓度与糖尿病痛性神经病变显著相关²⁹。

活性氧（reactive oxygen species，ROS）在微血管并发症发展发挥重要作用，包括线粒体过量产生超氧化物。

晚期糖基化终末产物的作用

胰岛素信号通路异常可引起神经营养信号缺失，抑制神经轴突生长，促进细胞凋亡^1,30。晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）的增加似乎在神经元损伤的发展中起到了关键作用，且 AGE 在高血糖状态的患者体内水平较高。AGE 是由葡萄糖或其他糖类通过非酶促反应与蛋白质、脂质和核苷酸结合形成，主要在神经束膜、内皮细胞、神经内膜微血管周细胞以及有髓和无髓纤维中累积^31-33。

研究表明神经元（尤其是背根神经节）暴露于 AGE 会导致其神经元表面受体（neuronal surface receptor，RAGE）数量增加³⁴。受体与配体结合后，便会启动丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路和磷酸肌醇-3 激酶（phosphoinositol-3 kinase，PI-3K）通路，引发下游信号传导，导致 Akt 的磷酸化和激活³⁴。诱导神经元损伤和凋亡，从而解释 AGE 对其他组织中出现糖尿病神经病变、视网膜病变及糖尿病肾病的作用^35-36。

脂质的作用

近期的研究聚焦于 T2DM 受试者中常见的代谢综合征与 DPN 之间的关联³⁷，这种关联似乎主要表现为小的无髓鞘轴突损伤，然而在一小部分患者中，也可能存在大纤维受累³⁷。

氧化应激和 ROS 的产生在糖尿病微血管并发症的发展中发挥着重要作用，血浆脂质成为 ROS 的靶标，而这一过程反过来又会加剧脂质本身的过氧化效应。这种过氧化过程的终产物，脂质过氧化物，可以对细胞产生毒性，包括神经元³⁸。

在 DPN 患者中，一些生物标志物（如全氟辛酸、胡椒碱代谢物硫酸盐、硫酸异去氧胆酸盐、N-乙酰基-3-甲基组氨酸、酒石酸、柠檬酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、西甲酰基肉碱）与血浆脂质代谢物的变化有关³⁹。研究发现 DPN 代谢紊乱似乎可能与鞘脂代谢有关^39-40。脂质代谢物可通过生物能量学超负荷、柠檬酸循环受损以及由此导致的酰基肉碱和柠檬酸盐水平的降低来影响神经内的线粒体功能，伴有线粒体 ATP 生成的减少^39-40。

其他机制

最近有研究推测 DPN 的病因可能于自身免疫和基因有关。

研究发现在 T1DM 合并高谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD65）抗体的受试者中观察到周围神经功能的降低以及发生 DPN 风险的增加，从而提示 β 细胞和神经元损伤的共同机制⁴¹。

Janahi 等人的研究表明 DPN 受试者的抗核抗体（anti-nucleic antibody，ANA）阳性比例明显更高⁴²，因此自身免疫可能在 T1DM 患者中通过相同自身免疫过程导致神经元损毁，从而诱发或加重 DPN。然而其他研究尚未证实这一假设，也未显示自身免疫与 DPN 的发生之间存在任何显著相关^43-44。

微小 RNA（micro RNA，miRNA）作为小型基因调节因子，在糖尿病及其微血管和大血管并发症的发展中可能发挥的作用⁴⁵。研究人员也已经提出了血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因、亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、谷胱甘肽过氧化物酶-1（glutathione peroxidase-1，GPx-1）基因、过氧化氢酶（catalase，CAT）基因和与戊糖磷酸途径相关的基因可能发挥的作用⁴⁶。

DSPN 的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关，其中包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物途径、TOLL 样受体 4 信号转导通路、氧化低密度脂蛋白受体 1 信号通路等，单独或共同作用导致细胞 Na⁺-K⁺-腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶表达下调、内质网应激、线粒体功能障碍、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤、炎症信号增强及炎症因子水平升高（图 3）^47-48。

DPNP 形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。

疼痛上行传导功能增强

外周敏化是指外周伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加。发生外周敏化时，受损的细胞和炎性细胞（如肥大细胞，淋巴细胞）会释放出化学物质，这些细胞介质可使伤害感受器发生敏化，放大其传入的神经信号。

中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变，从而放大疼痛信号的传递。多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生。

DPNP 损害的纤维主要为 Aδ 纤维以及 C 纤维。外周神经受损对脊髓背根神经节以及轴突细胞膜电压门控各通道的功能与表达容易产生影响，造成自发性异位放电以及痛性神经病变。

疼痛下行抑制功能受损

脑干对脊髓背角神经元具有下行抑制作用，下行抑制系统主要由中脑导水管周围灰质、延脑头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）和脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和 KF 核）的神经元组成，富含 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），他们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制。氧化应激和神经元炎症介导的神经变性造成了该通路中的 5-HT 和 NE 系统损害，使得大脑可能接受放大的疼痛信号^49-50。

糖尿病痛性神经病变者可出现运动诱发电位阀值下降，且皮质静息期缩短，运动诱发电位幅度和皮质静息期之间比值下降，可见若糖尿病病人伴有痛性神经病变，其皮质抑制功能可能受损^51-52。

急性血糖改变发生疼痛的机制

高血糖被认为是 DPNP 的触动因素。神经元暴露在高糖状态 2 h 即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡即细胞凋亡。

高血糖引起炎症及免疫反应所导致的细胞组织损害决定于该细胞和组织自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损。

在血糖急剧降低后造成后续的血流动力学改变使得神经内膜缺血缺氧，小纤维明显受损，也可导致 DPNP 症状的发生。缺氧上调炎症细胞因子亦可造成 DPNP。目前高血糖是否为慢性疼痛得以维持的主要因素尚存争议⁵³。