高磷血症

1、概述

（1）磷是人体第六大丰富的元素。它是一种反应性很强的物质，在自然界和人体内都以磷酸盐的形式存在。

（2）磷（磷酸盐）对骨骼矿化、细胞结构、遗传编码和能量代谢至关重要。成人体内大约含有1000克磷，其中80-90%存在于骨骼中，另外10-14%存在细胞内，剩下的1%存在细胞外。

（3）磷存在于几乎所有的食物中，而胃肠道（GI）对饮食形式的吸收是非常有效的。

1）在低饮食摄入量的情况下，80-90%被吸收。

2）当摄入量大于10毫克/公斤/天时，70%被吸收。

3）正常的每日饮食摄入量在800-1500毫克之间。

（4）吸收主要发生在空肠，虽然有些吸收发生在整个胃肠道。少量的磷被分泌到胃肠道。

（5）血浆中的磷与蛋白质结合率为12-17%。

1）游离血清化合物占人体总磷含量的比例远低于1%。

2）这一比列也随着细胞内和细胞外腔室的变化而变化。

3）因此，血清磷水平可能无法准确反映机体含磷总量。

（6）血磷水平以血清磷质量（mg/dL）表示。

1）1mg/dL的磷等于0.23mmol的磷酸盐。

2）正常成年人的磷含量范围为2.5-4.5mg/dL（0.81-1.45mmol/L）。

3）由于生长激素的影响，婴儿的水平高出50%，儿童高出30%。

（7）当成年人的高磷水平高于5毫克/分升；儿童或青少年高于7毫克/分升时，高磷血症被认为是严重的。

2、细胞功能与代谢

（1）磷酸盐对大量的细胞生长至关重要。

1）除了为骨骼提供矿物质强度外，它还是构成脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的组成部分。

2）三磷酸腺苷（ATP）的磷酸键携带所有细胞功能所需的能量。

（2）磷酸盐稳态是一个可以理解的高度调控的过程。

1）磷酸盐在骨、血清和尿液中也起缓冲作用。

2）鉴于磷的影响范围之广，磷酸盐稳态是一个可以理解的高度调控的过程。

3）如前所述，全身80-90%的磷酸盐作为矿化的细胞外基质的一部分存在于骨骼中。

4）这个磷酸池是可以进入的，尽管在某种程度上是有限的。

5）每天大约有300毫克的磷酸盐进出骨组织。过多的流失或未能将磷酸盐添加到骨骼中会导致骨软化症。

（3）细胞内浓度和转运

1）磷酸盐是一种主要存在于细胞内的阴离子（它带有负电荷），其浓度约为100mmol/L，尽管很难确定准确的细胞内浓度。

①大多数细胞内的磷酸盐要么是络合的，要么与蛋白质或脂质结合。

②在激酶和磷酸酶的作用下，这些磷酸离子与不同的分子结合和分离，形成一个不断移动的池。

2）细胞内的磷酸盐对大多数细胞过程是必需的;然而，由于细胞内的磷酸盐浓度大于细胞外的浓度，磷酸盐进入细胞需要一个便利的运输过程。

3）已经鉴定出几种钠偶联转运蛋白，它们利用细胞外到细胞内的钠离子梯度，使细胞摄取磷酸盐。

①1型磷酸钠共转运蛋白主要在肾细胞、近端小管细胞和肝细胞的顶膜上表达。

②除磷酸盐外，它们还能传输有机离子和激发氯离子电导。

③它们在磷酸盐稳态中的作用尚不清楚。

④其他的表达部位包括肝脏和大脑。

（4）2型磷酸钠共转运蛋白在肾脏、骨骼、肠道和其他负责跨上皮转运的各种上皮组织中表达。

1）2a型转运蛋白在肾近端小管的顶膜中表达，对磷酸盐具有高度特异性，并受多种磷酸盐稳态生理介质的调节，如甲状旁腺激素（PTH）、多巴胺和饮食磷酸盐。

2）目前，这些转运蛋白被认为是维持肾脏内磷酸盐稳态的关键。这些转运蛋白的表达或功能受损与肾结石有关^[1]

（5）2b型转运蛋白与2a型转运蛋白非常相似，但并不完全相同。

1）它们在小肠中表达，在饮食磷酸盐缺乏的情况下也会上调。

①许多额外的上皮组织表达2b型转运蛋白，如乳腺、肺上皮、唾液腺和睾丸。

②这些部位上的转运蛋白不可能促进磷酸盐的稳态;然而，这种转运蛋白的缺失可能与支气管结石等临床疾病有关。

2）2c型转运蛋白是2型磷酸钠协同转运蛋白家族的第三个成员，最初被描述为与生长相关的磷酸盐转运蛋白。

①它们仅在近端小管的S1段表达，与2a型转运蛋白一起是正常磷酸盐内环境稳定所必需的。

②与2a型转运蛋白相似，2c型转运蛋白也受饮食和PTH的调控。

③2c型功能丧失导致遗传性低磷佝偻病合并高钙尿^[2]

3）3型转运蛋白最初被认为是病毒转运蛋白。

①几乎所有细胞都表达3型磷酸钠协同转运蛋白;因此，这些转运蛋白可能在确保所有细胞获得足够的磷酸盐方面起着管理的作用。

②调节这些转运蛋白活性的因素尚不完全清楚。

③然而，有证据表明，这些转运蛋白也可能参与调节肾和肠上皮转运^[3-4]和调节骨矿化^[5]

3、血清磷酸盐浓度

（1）循环磷酸盐以一价或二价氢化物的形式存在。

1）由于磷酸盐的酸电离常数为6.8，在正常环境血清pH值为7.4时。

2）二价物种的发病率是单价物种的4倍。

（2）血清磷酸盐浓度随年龄、时间、禁食状态和季节而变化。

1）儿童血清磷酸盐浓度高于成人;儿童的参考范围为4-7mg/dL，成人为2.5-4.5mg/dL。

2）存在一个日变化，最高的磷酸盐水平出现在中午附近。

（3）血清磷酸盐浓度受饮食、激素和ph等物理因素的调节。

1）重要的是，由于磷酸盐在多种因素影响下进出细胞，因此，血清中磷酸盐浓度可能无法反映真实的磷酸盐储存情况。

2）通常情况下，有严重磷酸盐储备不足的酗酒者可能出现以正常的血清磷酸盐水平进行治疗的情况。

3）只有在重新进食后，血清磷酸盐水平才会下降，通常会突然下降到危险的水平。

4、磷酸盐体内平衡

（1）饮食中含有丰富的磷酸盐。

1）正常饮食提供大约1000-1500毫克的磷酸盐，其中三分之二主要在小肠近端被吸收。

2）通过增加维生素D的摄入量和摄入低磷酸盐饮食，可以增加部分磷酸盐的吸收。

3）在这些条件下，肠道表达钠偶联的磷酸盐转运蛋白来增加对磷酸盐的吸收。

（2）肠道内磷酸盐转运的整体调控机制尚不清楚。

1）虽然研究表明，小肠对磷酸盐的吸收大部分是不受调控的、以与钠无关的途径完成的，但随后的研究表明，受调控的钠依赖机制可能在整个肠道对磷酸盐的处理中发挥比以前更大的作用。

2）此外，肠道细胞可能在肾脏磷酸盐处理过程中发挥作用，通过调节循环中的磷酸盐物质来感应磷酸盐负荷^[6]

（3）磷酸盐的吸收可以被常用的非处方的含铝、钙和镁的抗酸剂阻断。

1）轻度至中度使用这种磷酸盐结合剂一般不会对磷酸盐的体内平衡造成威胁，因为饮食摄入远远超过身体需要。

2）然而，大量使用这些抗酸剂会导致严重的磷酸盐缺乏。

3）粪便中磷酸盐的损失很小，也就是说，肠道细胞和胃肠道分泌物的流失量为100-300毫克/天。

4）然而，引起严重腹泻或肠道吸收不良的疾病会显著增加这些损失。

（4）骨骼每天大约损失300毫克的磷酸盐，但这种损失通过摄入300毫克来平衡。

1）磷酸盐的骨代谢受决定骨形成和破坏的因素的影响，如甲状旁腺激素、维生素D、性激素、酸碱平衡和炎症状态和维生素D。

2）过量摄入的磷酸盐被肾脏排出，以维持磷酸盐平衡。

3）调节磷酸盐排泄的主要部位是早期近端肾小管和远端肾曲小管。

4）在近端肾小管中，2型磷酸钠协同转运蛋白对磷酸盐的再吸收受饮食中磷酸盐、PTH和维生素D的调节。

5）高水平的膳食磷酸盐摄入和升高的甲状旁腺激素水平会降低近端肾小管对磷酸盐的吸收，从而增加肾脏的排泄。

（5）相反，低膳食磷酸盐摄入、低甲状旁腺激素水平和高维生素D水平可增强肾近端小管对磷酸盐的吸收。

1）在某种程度上，磷酸盐可以调节自身的调节因子。

2）血中高浓度的磷酸盐会改变某些磷酸盐转运蛋白的表达，减少维生素D的生成，增加骨细胞释放FGF23，增加甲状旁腺分泌PTH。

3）远端小管磷酸盐的处理还不是很清楚。

4）PTH增加了远端小管对磷酸盐的吸收，但其发生机制尚不清楚。

5）肾磷酸盐的排泄也可以通过服用循环利尿剂来增加。

6）直到发现了几种新的矿物质稳态调节因子，PTH和维生素D是唯一被认可的磷酸盐代谢调节因子，这些调节因子是通过研究与磷酸盐消耗综合征相关的血清因子确定的，如致瘤性骨软化和低磷血症性佝偻病的遗传形式。

（6）X染色体内肽酶（PHEX）

1）第一个被发现的磷酸调节基因与X染色体上的内肽酶（PHEX）同源，PHEX是在X连锁低磷性佝偻病综合征中突变的一种中性内肽酶。

2）这种综合症的特点（即低磷酸盐血、肾磷酸盐消耗、低1,25-二羟基维生素D水平）, 以及PHEX被鉴定为内肽酶的事实，提示PHEX可能与调节近曲小管磷酸盐运输和维生素D代谢的一种非PTH循环因子的分解代谢有关。

3）PHEX的一个潜在底物随后被确定为成纤维细胞生长因子23（FGF23） 。

（7）FGF23

1）一些证据支持FGF23的磷酸化作用。

①另一种遗传性低磷佝偻病综合征为常染色体显性低磷佝偻病，其特征是FGF23基因发生突变，使该蛋白对蛋白水解酶的裂解具有抵抗力，因此，可能更容易抑制肾磷酸盐转运。

②注射重组FGF23可产生磷酸盐，注射FGF23后的小鼠会出现高磷酸盐血症。

2）致瘤性骨软化综合征的特征是获得性低磷佝偻病和与特定肿瘤相关的肾磷酸盐消耗，该综合征与FGF23的过度表达有关。

①有趣的是，在该综合征中，FGF23的过度表达还伴随着另外两种磷酸盐制剂;即基质细胞外磷酸糖蛋白（MEPE）和卷曲相关蛋白-4。

②后两种蛋白的作用及其与FGF23和PHEX的关系尚不清楚。

3）FGF23在调节磷酸盐稳态中的生理作用仍在研究中。

①FGF23产生于多种组织，包括心脏、肝脏、甲状腺/甲状旁腺、小肠和骨组织。

②循环中FGF23的来源尚未得到最终确定;然而，FGF23在小鼠体内最高的mRNA表达是在骨中，特别是在骨细胞中^[7-8]

③转基因小鼠模型的FGF23过表达表现为低磷酸盐血症、磷尿症和骨软化症，而FGF23缺乏则与高磷酸盐血症和低比例的磷酸盐排泄有关。

④FGF23特异性降低了2a型和2c型磷酸钠协同转运蛋白在近端肾小管的表达，说明了其对磷酸盐稳态的影响。

4）1,25维生素D可以刺激成骨细胞产生FGF23^[8]

①相反，x-连锁低磷佝偻病患者由于fgf23介导的1-α-羟化酶活性的抑制，表现出1,25维生素D水平的降低。

②对终末期肾病患者的研究发现，FGF23水平随着肌酐清除率的降低和血浆磷水平的升高而升高。

③在进展性慢性肾病的发展过程中，1,25的维生素D水平下降，FGF23水平呈负增长。

④FGF23水平升高预示着慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进和高磷血症的发生。

⑤Klotho是一种跨膜蛋白，是FGF23作用于肾近端小管细胞的重要辅助因子^[9]

⑥Klotho表达的失活或缺失会导致高磷血症的发生和加速衰老。

⑦Klotho的这两个功能之间的关系仍然是未知的。

⑧klotho表达的缺失发生在慢性肾脏疾病的早期。

⑨这两种激素的改变，FGF23的增加和klotho的减少，都与较高的死亡率和心血管疾病有关。

5）一项研究还表明，肾移植后FGF23水平迅速下降，提示肾脏清除了FGF23^[10]

①因此，FGF23的残留可能导致移植后患者经常出现低磷血症。

②在没有肾脏疾病的健康青年男性中，磷酸盐摄入并没有显著增加FGF23的水平，这表明FGF23可能没有在急性磷酸盐稳态中发挥作用，但对磷酸盐稳态的长期调节更为重要^[11]

（8）STC1和STC2

1）另一类磷酸盐调节因子是锡钙蛋白（STC1和STC2）。

2）在鱼类中，STC1抑制钙通过鳃和肠道进入机体。

3）然而，在哺乳动物中，STC1刺激小肠和肾近端小管对磷酸盐的再吸收，STC2抑制2型磷酸钠协同转运蛋白的启动子活性，而对钙稳态的影响较小。

4）很少有人对描述的新矿物质调节剂的临床意义或与甲状旁腺素、维生素D轴或磷酸素-苯丙氨酸系统的潜在相互作用了解。

1、病史

（1）通常，大多数高磷血症患者是无症状的。

1）急性高磷血症的症状和体征是由低钙血症引起的，患者有时会出现肌肉痉挛、手足抽搐、口周麻木或刺痛等症状。

2）其他症状包括骨骼和关节疼痛、瘙痒和皮疹。

（2）更常见的是，患者表现出的症状与高磷血症的潜在原因有关，通常是尿毒症症状，如疲劳、呼吸急促、厌食、恶心、呕吐和睡眠障碍。

（3）因此，与高磷血症相关的信息，如糖尿病或高血压病史（肾功能衰竭的原因），颈部手术或放疗史（甲状旁腺功能低下的原因），过量摄入维生素D或牛奶摄入史是很重要的。

（4）寻找以下历史线索可能有助于确定哪些患者面临磷水平升高的风险:

1）肾脏疾病:过去或现在血液透析;坚持肾脏（低磷）饮食;使用口服磷酸盐粘合剂

2）癌症:白血病，淋巴瘤，骨肿瘤，其他化疗性癌症

3）内分泌疾病（甲状旁腺功能减退症及假性甲状旁腺功能减退症）

4）创伤

5）烧伤或与高温有关的疾病

6）长期固定

7）代谢或血液疾病，包括遗传易感性

8）肠缺血（可能的磷升高）

9）还应获得患者关于以下方面的用药史：口服磷酸盐粘结剂

10）磷酸钾

11）抗酸药

12）磷酸盐

13）泻药（口服/直肠）和灌肠^[12]

14）营养补充或高营养

2、体格检查

（1）体格检查的任何方面都不是高磷血症的特异性或或病理学特征。如果高磷血症是急性的，特别是由于静脉注射磷酸盐引起，病人可能会出现低血压或表现出低钙血症的迹象，如Trousseau或Chvostek阳性征、反射亢进、手腹痉挛或癫痫发作。

（2）白内障是高磷血症的一种眼部症状，但心血管疾病（低血压、心力衰竭、QT间期延长）和神经系统是最常见的症状。

（3）高磷血症患者的中枢神经系统（CNS）和神经肌肉体征及症状包括:

1）精神状态改变

2）精神错乱

3）闭塞症

4）昏迷

5）抽搐、癫痫

6）肌肉痉挛或手足抽搐神经肌肉兴奋性（如Chvostek和Trousseau症状）

7）感觉异常（特别是口周和远端肢体）

1、概述

（1）高磷血症最常见的原因是肾功能衰竭。

（2）不常见的病因可按发病机制分类，即增加磷酸盐的摄入，磷酸盐输出减少，或磷酸盐从细胞内转移到细胞外。

（3）通常，有几种机制起作用。肾排泄功能障碍是最常见的主要因素，摄入相对增加或细胞分裂是导致这一问题的原因。

2、增加摄入量：这可能是由于以下原因造成的:

（1）过量口服或直肠使用磷酸盐泻药（磷酸钠）

（2）过量的磷酸盐肠外给药

（3）乳碱综合征

（4）维生素D中毒

3、排泄减少：这可能是由于以下原因造成的:

（1）急性或慢性肾功能衰竭甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退严重低镁血症

（2）肿瘤性钙质沉着双膦酸盐疗法

4、磷酸盐从细胞内向细胞外空间的转移：这可能是由于以下原因造成的:

（1）横纹肌溶解症

（2）肿瘤细胞溶解

（3）急性溶血

（4）急性代谢性或呼吸性酸中毒

5、结果误认为高磷血症：可能是由以下原因造成的：

（1）血液样本取自含有肝素或阿替普酶的细胞系 ^[13-14]

（2）高浓度的副蛋白^[15]

（3）高胆红素血症^[16]

（4）体外溶血

（5）高脂血症^[17]

1、美国数据

（1）高磷血症在普通人群中比较少见，但在晚期慢性肾病患者中，高磷血症的发生率至少为70%。

（2）几乎所有的透析依赖性肾衰竭患者在其病程中都经历过高磷血症。

（3）急性和慢性肾病也是如此。

2、国际统计数据：高磷血症在普通人群和肾衰竭患者中的患病率在世界各地都是相似的。

3、与种族和性别相关的人口统计

（1）高磷血症本身没有种族倾向。

（2）然而，非洲裔美国人、西班牙裔人、土著人口iu（如美洲印第安人、土著居民）肾衰竭的患病率过高，这可导致高磷酸盐血症女性在绝经后血清磷酸盐水平有生理上的升高，但临床意义尚不清楚。

（3）值得注意的是，动物研究表明，雌激素会降低肾脏2a型磷酸钠协同转运蛋白的转录和表达;因此，这种抑制作用很可能在绝经后丧失，这是血清磷酸盐增加的原因。

（4）与绝经前妇女相比，这种机制在绝经后妇女心血管风险转移中的作用尚未被研究。

4、与年龄相关的人口统计

（1）高磷血症可发生在任何年龄的人身上。在诊断高磷血症时，必须考虑新生儿、婴儿和儿童正常较高的血磷水平（有时>6mg/dL）。

（2）由于高磷血症最常见于肾衰竭患者，且肾衰竭最常见于老年人，因此高磷血症的发病率随年龄的增长而增加，与肾衰竭发病率的增加成比例。

（3）此外，许多研究人员认为，使用含磷酸盐的肠道清洁剂导致的急慢性肾脏疾病在老年人群中更为普遍。

（4）这一观察结果可能是由于该人群中慢性肾脏疾病的患病率较高。

1、概述

（1）磷的稳态通常是通过几种机制来维持的。

1）胃肠道吸收必须与肾脏排泄相匹配，细胞释放与其他组织吸收相平衡。

2）当磷负荷（来自胃肠道吸收、外源性给药或细胞释放）超过肾排泄和组织吸收时，就会发生高磷血症，这种不平衡可能由以下三种致病机制中的任何一种引起:

①过度摄入磷酸盐

②磷酸盐排泄减少

③磷酸盐从细胞内转移到细胞外

（2）不管什么原因，高磷血症都会产生相似的症状和体征。

1）因为磷酸盐主要是细胞内的一种负离子，而且多种因素可以调节实际的血清磷酸盐浓度，所以一个人可以摄入大量的磷酸盐而不会出现明显的高磷血症。

2）相反，高磷血症并不总是反映身体磷酸盐总储存量的真正增加。

2、过量摄入磷酸盐

（1）过量摄入磷酸盐是高磷血症的罕见原因，尤其是在肾功能正常的情况下。

1）肾脏排泄的机制允许一个正常的磷酸盐平衡机制的人摄入无限量的磷酸盐。

2）在健康人群中，摄入较高的磷酸盐会导致较高的基线血清磷酸盐和较高的峰值。

3）血清磷酸盐呈现昼夜节律，最低浓度为上午8时，最高浓度为下午4时和凌晨4时。抗酸剂会降低吸收，因为钙、铝和镁会将磷结合成不溶性复合物。

4）铝是在抗酸剂中最有效的粘合剂。

（2）大多数情况下，高磷血症是由于在肾磷排泄机制受损（如肾功能衰竭、奶碱综合征）的情况下摄入了较高的磷酸盐而引起的。

（3）维生素D中毒可因胃肠道过度吸收和肾脏再吸收增加而产生高磷血症。

1）报告指出，过量使用含磷的泻药或灌肠剂也会导致高磷血症。

2）此外，高磷血症可由短期的大量磷酸盐肠外给药引起，但同样，这种情况最常发生在肾功能受损的情况下。

3、磷酸盐的排泄减少

（1）肾功能衰竭

1）到目前为止，高磷血症最常见的机制是磷酸盐排泄减少，特别是当磷酸盐摄入过多时。

①肾磷酸盐排泄减少的最常见原因是各种原因引起的急性或慢性肾衰竭（尽管在慢性肾功能不全中明显的高磷血症是罕见的，除非肾小球滤过率（GFR）低于25mL/min）。

②一旦肾功能不全发展到丧失40-50%的肾功能，功能性肾组织数量的减少就不允许排出维持体内平衡所需的全部摄取磷酸盐，并出现高磷酸血症。

2）当终末期肾病患者接受透析治疗时，高磷血症可能持续存在。即使患者坚持饮食和处方的磷酸盐粘合剂，也可能涉及以下一种或多种情况:^[18]

①每次透析去除磷酸盐的量可能大于400毫克即使校正了饮食和维生素d的摄入量

② 患者的肠道磷吸收量也可能相差大于250mg/d磷酸盐结合剂治疗的效果在不同患者之间可能有2倍的差异

（2）甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退通过肾脏不能抑制肾近端小管磷酸重吸收而引起高磷血症由于同样的机制，肾小管对PTH的抵抗症状表现为高磷血症。这些综合征包括各种类型的假性甲状旁腺功能减退症（1a、1b、1c和2）和严重的低镁血症，这些症状会损害PTH的分泌并引起外周的PTH抵抗。

（3）肿瘤性钙质沉着综合征

1）肿瘤性钙质沉着症的症状还表现为肾脏排出的磷酸盐减少，从而导致高磷血症^[19-23]

2）这些综合征是由以下突变失活引起的:

①FGF23，一种磷酸化激素。

②GALNT3，一种控制FGF23糖基化和功能的酶。

③Klotho是FGF23在肾小管上皮细胞磷酸化作用的重要辅助因子。

（4）维生素D中毒：维生素D中毒除了增加胃肠道对磷酸盐的吸收外，还会增加肾脏对磷酸盐的再吸收，从而增强高磷血症的作用。

4、磷酸盐从细胞内转移到细胞外

（1）这种致病机制是引起高磷血症的罕见原因，但它会加重因肾脏排泄障碍而引起的高磷血症。

（2）临床情况中向细胞外空间的转移是高磷血症的主要原因，包括横纹肌溶解和肿瘤溶解。

（3）在胰岛素缺乏或急性酸中毒时，很少发生细胞外磷酸转移。

5、高磷血症后遗症

（1）高磷血症可通过沉淀钙、降低维生素D的生成、干扰PTH介导的骨吸收而引起低钙血症;在严重的情况下，低钙血症可能危及生命。

（2）长时间的高磷血症会促进软组织钙化，其中磷酸钙的异常沉积发生在先前健康的结缔组织中，如心脏瓣膜和实体器官中，如肌肉。

（3）过量的游离血磷通过3型磷酸钠协同转运蛋白进入血管平滑肌。

1）增加的细胞磷酸盐激活了一个基因，CBFA1，它触发血管细胞的转化，导致平滑肌细胞参与成骨。

2）血管壁钙化和动脉硬化导致收缩压升高，脉压增宽，随后左心室肥厚。

（4）然而，尽管高磷血症是血管钙化增加的最终原因，但研究表明，这一过程可能还受到1,25维生素D和钙磷产物升高的影响。

相关疾病

（5）高磷血症是导致依赖透析的患者主动脉瓣和二尖瓣狭窄及其他心血管疾病发生率增加的独立危险因素。一种被称为钙化性尿毒症性动脉病（钙质疏松症）的外周形式可导致患肢坏死性溃疡和坏疽。

（6）高磷血症诱导的PTH抵抗可导致继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良^[24]

6、心血管效应

（1）血清磷酸盐水平与心血管疾病风险相关，即使在没有肾脏疾病的个体中也是如此，这些人的血磷水平在正常范围内^[25]

（2）研究表明，通过饮食摄取的急性磷酸盐负荷会导致健康男性内皮细胞功能障碍，表现为血流介导的舒张功能下降

1）这一发现提出了一种可能性，即慢性肾病和慢性高磷血症对患者心血管发病率和死亡率的升高起直接作用 ^[26]

2）一项针对70名定期腹膜透析患者的研究发现，高磷血症（以及高敏感性c反应蛋白）是引发冠状动脉钙化的独立危险因素^[27]

7、骨软骨效应

（1）磷酸盐是骨骼的主要矿物质成分;因此，不出所料，慢性磷酸盐过量会导致骨病变，这是通过几种不同的机制发生的。

（2）一些实验证据表明，高水平的磷酸盐对某些细胞是有毒的。

1）具体来说，高环境磷酸盐水平会导致细胞培养中的软骨细胞和成骨细胞的凋亡。

2）在生长过程中，高磷酸盐水平引起的细胞凋亡对骨的正常发育至关重要^[28]

3）然而，慢性高磷血症对生长板关闭后骨和软骨代谢的影响尚不清楚。

（3）高磷血症复合血清钙，导致钙离子水平低于正常水平。

1）钙离子的减少和高磷酸盐水平本身都会引起甲状旁腺激素的释放，导致继发性甲状旁腺功能亢进。

2）甲状旁腺激素水平升高导致骨转化状态，从而导致钙的释放，以牺牲骨骼为代价，使血清钙水平正常化。

（4）高磷酸盐水平也会抑制1-α羟化酶，1-α羟化酶是一种肾脏酶，通过向循环中的25-羟基胆钙化醇中添加羟基来产生活性维生素D。这种抑制很可能是高磷刺激FGF23水平升高的结果。

（5）活性维生素D的减少导致胃肠道对钙的吸收减弱，肾脏对钙和磷酸盐的再吸收降低，以及骨矿化受损。

1）几个月到几年之后，骨密度会下降。

2）此外，甲状旁腺激素和维生素D紊乱会导致骨骼结构异常。

3）临床上，慢性高磷血症的骨骼表现包括骨痛和骨折。

8、软组织钙化

（1）高磷血症，尤其是长时间的高磷血症，可导致软组织钙化，即磷酸钙沉积在非骨部位。例如，肾衰患者存在长期不受控制的高磷血症会逐渐发展成广泛的软组织钙化。

（2）钙沉积的主要部位包括眼睛、关节和血管。关节沉积物会变得巨大而且疼痛，限制活动，需要手术切除，而眼睛沉积物会产生带状角膜病变和结膜炎的综合征。

（3）钙/磷酸盐沉积于皮肤可引起丘疹性皮疹，并可导致尿毒性瘙痒和缺血性溃疡。肌腱和韧带中的钙沉积导致自发性破裂的频率很高。

（4）慢性高磷血症的长期并发症可以影响任何器官系统，并具有潜在的破坏性。

（5）血管钙化

1）毫无疑问，慢性、不受控制的高磷血症最重要的长期并发症是血管钙化的发展。它们可以采取以下3种基本形式:

①毛细血管和小动脉钙化

②内侧动脉钙化

③心脏钙化

2）血管钙化会导致冠状动脉粥样硬化加速、内侧动脉钙化和钙化综合征（多年来在肾衰竭患者中被认识和报道）。

3）毛细血管和小动脉钙沉积通常是经典钙化症的病理表现。钙化血管远端血供受损，可发展为坏死性皮肤病变和出血性皮下病变。

4）虽然已经发表了许多描述钙化综合征的病例报告，但研究一直很缺乏；只有几个系列包括了以上的几个病人。

①该综合征的发病机制尚不清楚。一些研究者认为甲状旁腺功能亢进、维生素D过多、维生素K缺乏以及高钙磷酸盐的产生与此有关。

②然而，许多患者可能没有表现出任何这些异常。相反，大多数患者有磷酸盐水平失控的病史，这意味着高磷血症是一个特别重要的致病或诱发因素。

5）肾功能衰竭患者的内侧动脉钙沉积已有报道。

①一些研究者认为，平滑肌细胞在培养基中分化为更成骨表型的细胞，从而使血管矿化。

②支持这一理论的研究表明，在钙化血管的内侧细胞中有成骨细胞特异性蛋白的表达，如碱性磷酸酶和骨桥蛋白。

③其他研究者认为，软组织钙化的正常抑制剂的缺失如基质GLA蛋白或骨保护蛋白，可能在发病中起作用。

6）一项研究还表明，通过Pit-1（一种III型钠依赖的磷酸共转运蛋白）摄取磷酸盐，是平滑肌细胞钙化的关键。

①对冠状动脉钙化的研究一致显示，肾衰竭患者在年轻时的钙化程度高于无肾衰竭患者。

②这种早期的冠状动脉钙化被认为在肾衰竭患者中起着加速心血管死亡的作用。

7）钙沉积到心脏组织本身可以扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。

①钙沉积在瓣膜内一般不会引起瓣膜功能障碍，但可以作为广泛血管钙化的标志。

②超声心电图检测到的主动脉瓣钙化是肾功能衰竭患者的不良预后因素，预示着高死亡率。

8）尿毒症在引起、促进或加重与高磷血症相关的血管钙化发生和影响方面的确切作用尚未阐明。

1、饮食教育，包括食物中的磷酸盐含量，对有复发性高磷血症风险的病人非常重要。

2、这一信息由注册营养师提供是最有效的的，他可以提供高磷酸盐和低磷酸盐食物的列表，并在需要时指导使用替代品^[29]

3、患者还必须被告知持续服用磷酸盐结合剂、保持足够的水合状态以及避免含磷制剂（如泻药、灌肠剂和补充剂）的重要性。