肝内胆汁淤积症

肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis，IHC）是指由于肝实质细胞和/或肝内胆管疾病引起胆汁合成缺陷、排泌异常以及胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群，早期往往无症状¹，仅表现为血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和 γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等²。常见于胆汁淤积性肝病、妊娠期肝内胆汁淤积症以及遗传代谢相关胆汁淤积等。

引起 IHC 的原因较多，主要有感染（病毒、细菌及寄生虫等）、药物损伤、自身免疫性疾病、酒精中毒、肿瘤和遗传代谢等，任何引起肝细胞和胆管细胞损害的因素均可导致 IHC 的发生。以下是常见的几种 IHC 病因：

1、肝细胞和胆管细胞具有摄取和分泌胆汁成分的功能，行使功能依靠的是细胞膜上某些蛋白分子，各自通过相应的转运体，完成胆汁的分泌，形成胆汁流。当肝细胞和胆管细胞对胆汁成分摄取、转运、分泌和排泄存在障碍时均可影响胆汁分泌的畅通，导致胆汁淤积的发生（图 1）¹。

2、胆汁淤积的发生机制非常复杂，各种病因造成胆汁淤积的机制往往不止一种，可能涉及多个机制，一般可分成遗传性基因缺陷和获得性疾病。获得性 IHC 机制主要包含以下方面：

（1）肝窦基侧膜和毛细胆管膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随在膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如 NTCP、多药耐药相关蛋白 2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、有机阴离子转运多肽（organic anion transport⁃ing polypeptides，OATP2）和 BSEP 等活性下降，而 MRP1 和 MRP3 活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄和胆汁流量显著减少。

（2）细胞骨架的改变包括微管系统和肌动蛋白微丝网络的损伤，角蛋白中间丝的增加。

（3）微管的损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝的功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加，形成胆汁淤积。

（4）胆汁分泌调节异常，胞内钙离子水平增加，使胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积。

（5）紧密连接完整性破坏，形成连接漏洞，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液。

（6）肝内胆管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，如 PBC、PSC、肝移植排异反应、移植物抗宿主病和药物等。

（7）FXR 及其肝脏和肠道靶基因转录调控胆汁酸在肠肝循环中的合成、解毒、分泌和吸收；在一些药物性肝损伤中，小分子可能与 FXR 受体相互作用，产生胆汁淤积特征和/或增加胆汁淤积风险¹⁸；妊娠期间 17β-雌二醇及其代谢物的升高通过雌激素受体α损害 FXR 靶基因的反式激活，从而阻止 FXR 与靶基因启动子中的 FXR 应答元件的结合引起胆汁淤积；此外，硫酸黄体酮代谢物也会损害 FXR 的激活和靶基因的表达。

（8）肠道微生态失衡是多种 IHC 疾病的重要致病因素，肠道微生态失衡及黏膜屏障功能下降，菌群及其产物能够通过门静脉通路进入肝脏，激活肝脏免疫系统，影响组织炎症进展。同时，肠道微生物能够表达胆汁盐水解酶（Bile Salt Hydrolase，BSH）和 7α-脱氢酶，促进初级胆汁酸到次级胆汁酸的转化。次级胆汁酸可以作为信号分子，与肠道细胞受体相互作用调节机体代谢。

除了不同病因的特异性肝脏病理表现外，胆汁淤积时肝组织学变化还包括一些非特异性改变，组织学显示肝细胞和小管间隙内存在胆汁以及弥漫性胆汁淤积损伤模式。

1、IHC 在数天内即可造成肝细胞超微结构改变，胆汁在肝小叶第 3 区肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内潴留²⁷。

（1）肝细胞内最明显的特点是褐色素沉着，肝细胞呈羽毛状变性，伴有泡沫状细胞形成，可见凋亡和嗜酸性小体形成，毛细胆管和细胆管扩张并有胆栓形成。

（2）汇管区水肿和小胆管周围炎症细胞浸润，小胆管增生和胆管扩张。电镜可见毛细胆管管腔扩张，毛细胆管膜微绒毛水肿、减少、变短和畸形，高尔基体空泡状。

2、随着胆汁淤积病程的进展，可见纤维化形成，从小叶第 1 区开始，向四周扩展，以后波及第 3 区，形成纤维间隔，最终形成肝硬化。

3、持续 IHC 伴炎症数月或数年后，可导致胆汁性肝硬化，甚至可能诱发肝癌或肝衰竭。

1、IHC 由涉及肝实质细胞和/或肝内胆管的疾病引起，可以分为小叶内（肝实质细胞和转运分子疾病）和小叶外（肝内胆管疾病）胆汁淤积，从⼤类上分为肝细胞型胆汁淤积、胆管细胞型胆汁淤积和混合型胆汁淤积。

2、根据细胞学损害的部位及机制，可分为肝细胞损伤胆汁淤积、毛细胆管小管膜改变、胆汁转运蛋白缺陷、毛细胆管管腔梗阻、毛细胆管导管减少等几⼤类（详见表 2）。