诺卡菌病

从最早发表的肺诺卡菌病的病例系列到最近发表的文献^[29-34]，均一致认为诺卡菌感染尤其常见于细胞免疫功能低下的患者，如接受过器官移植的患者、白血病患者、获得性免疫缺陷病毒（acquired immune deficiency virus，HIV）感染者或长期接受皮质类固醇或细胞毒性药物治疗的患者。

器官移植

接受过器官移植手术的患者是诺卡菌感染的高危人群，是与侵袭性诺卡菌病相关的主要基础疾病（存在于 25-40% 的病例中）^[35-36]。在免疫功能低下的宿主中，实体器官移植（solid organ transplant，SOT）接受者是最大的诺卡氏菌病患者群体^{[37-40][41-44]}。

发病时间

患者在接受器官移植后，诺卡菌感染可能会在很长一段时间后才出现，从术后 1 个月到 13 年不等。

在最近发表的一项关于器官移植受者诺卡菌感染的研究中^[33]，63% 的患者在接受移植后的 1 年内诊断了诺卡菌感染，而有 14% 的患者在接受移植后 5 年以上才诊断了诺卡菌感染。

在另一篇综述中，Oszoyoglu 等学者^[32]发现，肺移植与诺卡菌感染确诊之间的时间间隔为 5 至 38 个月不等（平均值为 17.5 个月；中位数为 14 个月）。

发生率

实体器官移植患者中，诺卡氏菌病发病率最高的是肺和心脏移植受体，以及免疫抑制水平特别高的患者^[45-48]。这可能是由于更高的药物诱导的免疫抑制水平和/或肺移植后粘膜纤毛清除功能受损所致^[49]。

Peleg 等学者^[33]一项匹配病例对照研究表明，0.6% 接受器官移植的患者发生诺卡菌感染。接受肺移植的患者感染率最高。

Oszoyolglu 等学者^[32]报告的 7 例肺移植后确诊为肺诺卡菌病的患者在确诊时正接受 TMP-SMX 来预防感染。

相关危险因素

已确定的实体器官移植后侵袭性诺卡菌病的危险因素如下：

诊断前 1 个月钙调磷酸酶抑制剂的谷浓度高；

使用他克莫司；

诊断时皮质类固醇剂量高；

患者年龄较大以及移植后在重症监护病房停留时间较长^[50-51]。

其他

与诺卡氏菌病相关的其他免疫缺陷病因包括造血干细胞移植^[47]、癌症^[52]和自身免疫性疾病的免疫抑制^[53]。

恶性肿瘤

大多数患上侵袭性诺卡菌病的实体癌或恶性血液病患者，在被诊断为诺卡菌病之前接受了皮质类固醇治疗和/或抗肿瘤化疗和/或同种异体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），这提示癌症本身并不是诺卡菌病的危险因素^[36,54]。

HIV 感染

诺卡氏菌感染在 HIV 感染者中很少见，在最近的一些研究系列^{[37-39][40-44,55-59][60-64]}中，其在所有诺卡氏菌病病例中的占比不超过 10%。虽然在 20 世纪后期，有观点认为 HIV 感染是诺卡菌病的主要危险因素，但最近的研究表明，诺卡菌病在 HIV 感染者中很罕见，这可能是由于早期使用了高效抗逆转录病毒疗法^[36]。

罕见免疫缺陷疾病

可能合并诺卡氏菌病的罕见免疫缺陷包括慢性肉芽肿病^[65]、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体^[66]和异位促肾上腺皮质激素综合征^[67]。0% 至 20% 的病例发生在“表面看来健康的患者”中，这可能反映了重要“基础疾病”定义的选择偏移和异质性^[35-36]。在这些“表面看来健康的患者”中，诺卡菌病的存在可能揭示了一种未知的原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency，PID）。

一项回顾性研究显示，在这些原发性免疫缺陷合并侵袭性诺卡菌病的病例中，慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）最为常见（43/49，83.8%）^[68]。但即使在该亚群中，诺卡菌病的发病率也很低，为每年 0.0044 至 0.0057 例^[68]。

非慢性肉芽肿病原发性免疫缺陷（如白介素 12 受体亚基 β1（Interleukin 12 receptor subunit β one，IL12RB1）缺乏，或特发性 CD 4 淋巴细胞减少症）是罕见的，但通常因患上诺卡菌病而被发现。

71.4% 的不明原因播散性诺卡菌病患者中发现了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）自身抗体，该抗体通过抑制 GM-CSF 诱导的 STAT 5（signal transducers and activators of transcription 5，信号转导与转录活化因子）磷酸化来抑制中性粒细胞和巨噬细胞的活化、吞噬作用和杀菌活性^[52]。

目前尚无关于免疫功能正常的患者感染诺卡菌的病例系列研究文献，而仅有个案文献报道^[69-73]，且这些报道的一般都是肺外发病的病例。由于这些患者免疫应答正常，因此治疗效果良好。

在最近的研究中，免疫能力明显正常的人通常占所有诺卡氏菌病病例的 18%~45% ^{[37-43,55-57,74]}。

在一些被归类为免疫功能正常的感染患者中，存在与免疫力受损相关的合并症（如酒精中毒、糖尿病）^[58]。

基础慢性疾病

基础慢性肺疾病

患有基础慢性肺疾病（多见于支气管扩张和囊性纤维化，慢性阻塞性肺疾病和肺气肿较少见）的患者，尤其是在使用口服或吸入性皮质类固醇的情况下，也可能患上肺诺卡菌病（pulmonary nocardiosis）^[75-77]。

其他慢性疾病

糖尿病、慢性肾脏疾病和肝硬化经常被认为是侵袭性诺卡菌病的危险因素，但这种关联尚未被证实^[50-51]。

CMV 感染

侵袭性诺卡菌病诊断前 6 个月内患有巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）疾病也可能是发病的危险因素^[50-51]。

人与人之间的传播尚无记录。然而，也有罕见的报道称，在医院病房中有病人因床位相邻而感染了同一种诺卡菌菌株。在这种情况下，很可能发生院内感染^[90-91]。

气溶胶途径

气溶胶途径是诺卡菌进入人体的主要途径，引发肺部或播散性感染（已知病例数≥4 例）的菌种包括星形诺卡菌、脓肿诺卡菌、鼻疽诺卡菌、巴西诺卡菌、南非诺卡菌、新星诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌、非洲诺卡菌、亚洲诺卡菌、北京诺卡菌、圣乔治诺卡菌、希格诺斯（higoensis）诺卡菌、少食诺卡菌和老兵诺卡菌。

其他传播途径

包括摄入被污染的食物或因外伤直接感染诺卡菌。

对于人类来说，特别是免疫功能受损的个体，诺卡菌属所致疾病涉及从皮肤和皮下感染（局部创伤后）到侵入性和潜在播散性感染。

肺诺卡氏菌病

由于吸入是诺卡菌属的进入人体的主要途径，所以肺（62-86%）是最常见的感染部位^[35-36,50]。肺诺卡菌病通常会出现坏死性肺炎，常伴空洞形成，或表现为缓慢进展的肺结节或浸润，往往伴有脓胸。

皮肤诺卡菌病

原发性皮肤诺卡菌病（primary cutaneous nocardiosis）可能会在单次或多次皮肤感染细菌后影响免疫功能正常个体^[92]，也更为常见。皮肤诺卡氏菌病多灶性病变通常表现为播散性，在免疫功能低下的个体中更为普遍。约 8-31% 的侵袭性诺卡菌病患者伴有皮肤受累^[35-36,50]。

播散性诺卡氏菌病

为至少累及两个非连续器官和/或表现出血流感染，其出现在约 12% 至 50% 的诺卡菌感染患者中^[35-36,50]。

尽管伴有肺、脑和皮肤合并受累高度提示诺卡菌病，但这些器官的受累均不是诺卡菌病的特异性表现。播散性诺卡菌病有可能累及几乎所有器官，从而导致甲状腺脓肿、眼内炎、关节炎、肝或肾脓肿、心内膜炎等^[1,93]。

诺卡菌几乎可以播散至任何器官，尤其是中枢神经系统（central nervous system，CNS）（约 33% 的患者受累）。中枢神经系统是第二个最常受累的部位（2-26%）^[35-36,50]。

播散性诺卡氏菌病（即感染≥2 个不相邻的器官）在免疫缺陷的宿主中比在免疫健全的宿主中更常见^[39][42,94]。虽然该菌几乎可以播散到身体的任何部位，但常见的部位包括 CNS 和皮肤（即继发性皮肤诺卡氏菌病）。

CNS 受累在免疫功能低下的患者中尤为常见^[45]，但也可能出现在免疫功能正常的个体中^[95-96]。CNS 受累通常表现为脑脓肿，而脑膜炎罕见^[95-96]。

尽管诺卡菌病在人类中很罕见（发病率为十万分之 0.33 至 0.87），但已有数千项关于该病的研究报道，其中大部分是病例报告、小宗病例报道或体外微生物学数据^[35,97-98]。

最近发表的研究^[34]中，在 13 年的时间里，共发现 31 名成年患者患有肺诺卡菌病，其中 11 人患有播散性诺卡菌病。致病因素包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）（23%）、器官移植手术（29%）、HIV 感染（19%）、酗酒（6.5%）和类固醇治疗（64.5%）。

Muñoz 等学者^[29]在 7 年的时间里诊断了 27 例诺卡菌感染，其中 26 例为肺诺卡菌病；所有患者在感染时均有活动性合并症。19 名患者（70%）罹患 COPD。此外，19 名患者因长期接受糖皮质激素治疗（15 人，占 79%）、免疫抑制治疗（6 人，占 32%）、血液系统恶性肿瘤（3 人，占 16%）或 HIV 感染（3 人，占 16%）而产生免疫抑制。

一项研究^[99]表明，在 HIV 感染率相对较高的地区，76% 的诺卡菌病病例患者同时感染了 HIV。所有患者的 CD4 细胞计数均低于 100 个/μL，大多数病例为肺诺卡菌病（24 例）。其他患者包括 1 名肺纤维化患者、2 名肺癌患者和 2 名接受过器官移植的患者。

在另一篇小型综述中，Agterof 等学者^[30]在 5 年时间里诊断了 9 例诺卡菌病。其中 7 例为肺诺卡菌病，1 例为原发性皮肤诺卡菌病，另 1 例为全身性诺卡菌病。有 8 名患者可被视为因其基础疾病或治疗而导致免疫力低下。大多数患者因癌症接受了各种化疗和免疫治疗。3 名患者因肺移植、风湿性多肌痛或 COPD 而服用免疫抑制剂。