ROS 也可直接与一氧化氮(nitric oxide,NO)相作用产生过氧化亚硝酸盐,钝化 NO 的舒张血管作用,影响左心室肥大患者的心室舒张[19]。
减少 ROS 或增加抗氧剂的能力可成为治疗 ACM 的新途径。
硝化应激
在酒精性肝病研究中发现,长期饮酒导致诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthase,iNOS)表达增强,生成大量 NO,在氧化应激状态下与活性氧反应生成过氧亚硝酸根离子(peroxynitrite ONOO-),引发硝化应激,通过介导蛋白质、核酸等生物大分子硝化,影响细胞信号转导通路,最终影响细胞代谢等功能及细胞凋亡[20]。
长期酗酒可导致心脏中的乙醛持续处于高浓度状态,使心肌氧化应激水平升高,产生大量 ROS 以及 RNS,引起细胞发生氧化损伤[12]。RNS 的形成离不开 ROS,RNS/ROS 水平的升高可以导致蛋白质酪氨酸硝基化,生成 3-NT,后者是体内硝化应激存在的重要依据。一方面,RNS 作为自由基直接影响细胞膜结构,造成 DNA 损伤破坏细胞完整性,过量激活二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)聚合糖酶导致心肌细胞能量耗竭和细胞凋亡。另一方面,过量的 NO 与 ROS 形成过氧化亚硝酸盐直接造成心肌细胞损伤[21]。
神经激素
激活肾素-血管紧张素系统可能有助于 ACM 的发展。
酒精摄入造成持续肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)激活,增加血浆血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,Ang Ⅱ)水平和左心室心肌细胞 Ang Ⅱ(AT1)受体表达。该 RAS 激活之后会逐渐降低左心室收缩力,心肌细胞缩短峰值下降,以及峰值收缩期 Ca2+瞬变的下降[22]。
乙醇可以损害兴奋-收缩耦合,导致心脏收缩功能受损。兴奋-收缩耦合可能受到肌膜、肌浆网、线粒体、钙和调节蛋白水平的干扰。Aistrup 等[27]的研究阐明了急性酒精摄入发展为慢性心肌疾病这个过程中心肌细胞兴奋-收缩偶联的变化。慢性酒精摄入初期,酒精导致的负性肌力作用可以被暂时的代偿性正性肌力机制所抵消,表现为酒精摄入后可以使心肌收缩功能增强的迹象。乙醇的代谢产物乙醛与 ACM 的发生密切相关,乙醛减少心肌蛋白合成并抑制 Ca2+通道激活的肌纤维 ATP 酶,使心肌细胞活性氧水平升高,引起脂质、蛋白质及 DNA 氧化损伤,从而导致心功能障碍[28-29]。