胃黏膜癌前状态和癌前病变

国际上对于癌前疾病和癌前病变的概念区分和术语使用并不明确^1-3。欧洲胃肠病学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）专家组对萎缩、肠化和上皮内瘤变三种异常进行了详尽讨论，并规定萎缩、肠化属于癌前状态（precancerous conditions），上皮内瘤变属于癌前病变（precancerous lesion）^4-5。

目前国内亦广泛采用上述定义，以癌前变化来代指两大类与胃癌发生发展相关的疾病：

一类为癌前状态，也称为癌前疾病，为临床定义的胃良性疾病，其与胃癌发生具有相关性，包括萎缩、肠化、胃息肉、残胃、恶性贫血及 Ménétrier 病等；

另一类即为癌前病变，为病理定义的异常变化，主要包括上皮内瘤变。

萎缩与肠化

进展为胃腺癌最常见的胃黏膜状态是胃黏膜萎缩和肠化生，统称为慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）^5-6。非贲门型肠型胃癌是临床中最为常见的胃癌亚型，其发生发展基本遵循如下规律：正常黏膜—非萎缩性胃炎—萎缩性胃炎—肠化—胃腺癌⁷。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是非贲门型肠型胃癌发生发展的重要危险因素，而与幽门螺杆菌感染相伴的则多是萎缩、肠化黏膜改变的发生与发展⁸。

胃黏膜萎缩是指胃腔固有腺体减少，胃黏膜变薄，胃小凹变浅。胃黏膜萎缩包括生理性萎缩和病理性萎缩，其中病理性萎缩又包括非化生性萎缩和化生性萎缩两种类型。

肠化是上皮内瘤变前的疾病发展特征，此型黏膜多在萎缩的基础上发生，肠化具有一定的疾病进展风险^9-11。

胃息肉

胃息肉是胃癌前疾病的一种，通常无症状，故超过 90% 的胃息肉在检查时意外发现。息肉大多体积较小，而较大息肉可能导致患者伴有消化道不适症状。

胃息肉依据病理类型可分为最常见的胃底腺息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉三大类，以及其他类别息肉（如错构瘤性息肉）和息肉病¹²。

胃癌前病变指已证实与胃癌发生密切相关的病理学变化，即胃上皮内瘤变（gastric intraepithelial neoplasia，GIN）^13-17。GIN 为病理学诊断，既往被称为不典型增生或上皮内瘤变，属于癌前病变，根据病变程度，分为胃低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高级别上皮内瘤变（high gastric intraepithelial neoplasia，HGIN）。

胃早期癌指癌组织仅局限于黏膜层及黏膜下层，不论是否有区域性淋巴结转移^13-17。部分 HGIN 因其生物学行为与早期胃癌近似，通常和早期胃癌归为一类。

CAG 的发生与 Hp 感染密切相关，感染 Hp 后 CAG 发生的风险可增高 4 倍^18-19。即便是在 Hp 低流行人群（<10%）中，肠化生和上皮内瘤变的发生也与 Hp 感染密切相关；在 Hp 高流行人群（>60%）中，Hp 阳性者中 80% 以上伴有活动性胃炎或 CAG^20-21。国内研究显示 CAG 患者的 Hp 感染率为 26.69%²²。

早在 1994 年国际癌症研究机构和 WHO 就将 Hp 定义为 Ⅰ 类致癌原²³。世界上有一半人口感染Hp，其中约1%~2%的感染者发展为胃癌。Hp 感染是胃癌发生的环境因素中最重要且可控的因素，并且是慢性胃炎、消化道溃疡发生的主要病因。多项研究也证实 Hp 感染与胃癌的发生密切相关，根除 Hp 是预防胃癌的有效措施^24-30。

Hp 感染发展为胃癌与 Hp 携带的毒力因子及毒力多样性有关。表达空泡毒素蛋白（vacuolating cytotoxin A，VacA）和细胞毒素相关基因 A（cytotoxin-associated gene A，CagA）是公认的 Hp 致病因子^31-32，

临床上将 Hp 分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型，Ⅰ 型 Hp 具有侵袭性，其 VacA 和 CagA 抗体呈阳性，促进胃溃疡、胃癌的发生发展。而 Ⅱ 型 Hp 的 VacA 和 CagA 抗体为阴性，不产生细胞毒素菌株，毒性较小。对于消化道 Hp 感染者，分型检测为根治性治疗提供了重要的诊断价值³³。

高盐饮食

绝大多数研究认为高盐饮食是胃癌前病变的高危因素^34-38，此种相关性在长期 Hp 感染人群中更为显著³⁹。我国研究表明，高盐饮食是肠化生、上皮内瘤变的高危因素，与远端胃上皮内瘤变的相关性尤为显著^40-41。

虽然人体需要足量的食盐，但过量摄入可能会刺激胃黏膜，导致黏膜萎缩、DNA 合成增加和细胞增殖，从而促进胃癌的发生⁴²。多项研究表明，过量摄入盐分与胃癌发病风险相关^42-45。

腌熏煎烤炸食品摄入

腌熏煎烤炸食品（比如咸鱼、咸菜、烧烤等）的长期摄入也会增加胃癌的发生风险。这类食品在制作过程会产生多环芳烃、N-亚硝基化合物等致癌物，在多项研究中显示出其与胃癌关系密切^42,46-47。

红肉和加工肉类摄入

红肉和加工肉类摄入与胃癌发病风险增高有关^45,48-49。

不良饮食习惯

不良饮食习惯会导致胃黏膜反复损伤修复，降低胃黏膜的保护作用，长期作用可引发癌变。一项在中国人群中开展的 Meta 分析显示，不吃早餐、饮食不规律、吃饭速度快、暴饮暴食、吃剩饭菜是胃癌的危险因素⁵⁰。

多项研究提示吸烟与胃癌前病变的发生存在明显相关性^40-41,51-57。吸烟不仅与胃癌前病变的发生有关，还与病变严重程度相关。长期吸烟者发生重度 CAG 和肠化生的风险显著升高^58-60。吸烟可增加胃癌的发病风险，且吸烟与胃癌发生风险呈剂量反应关系。吸烟量越大、吸烟年限越长，胃癌发生风险越高。

饮酒是胃癌的危险因素之一。饮酒对胃的影响与酒的类别、饮酒量和饮酒时长相关，但目前尚无定论。一些研究表明，重度饮酒会增加胃癌的发生风险^61-63。

一级亲属胃癌家族史是胃癌发生的危险因素^45,64-65。10% 的胃癌病例存在家族聚集性⁶⁶。胃癌患者的一级亲属癌变风险升高 2～10 倍⁶⁷；二级亲属胃癌风险也较高，但低于一级亲属⁶⁸。研究发现，有胃癌家族史的肠化生患者病变进展速度更快⁶⁹。

肠化生患者胃液胆汁酸浓度显著升高⁷⁰，胆汁反流患者肠化生发生率和腺体萎缩程度也显著升高⁷¹。临床研究表明，胆汁反流导致肠化生发生风险显著升高，是胃癌及其癌前病变的独立危险因素^72-76。

足量摄入蔬菜水果是胃癌的保护因素。部分研究也表明，蔬菜水果的摄入可以降低胃癌的发病风险^42,45,77-79。食用富含维生素 C 的蔬菜和葱蒜类蔬菜可显著降低胃黏膜病变进展和胃癌的风险^80-81。补充维生素制剂和大蒜素制剂在 22.3 年随访研究中展示出潜在的胃癌预防作用²⁹。

CAG

CAG 患病率在不同国家和地区存在较大差异，与 Hp 感染率、环境因素、遗传背景、诊断方法等有关。其患病率与胃癌发病率呈正相关。我国 CAG 患病率较高。2014 年我国一项调查结果显示 CAG 病理诊断率为 25.8%，内镜诊断率为 17.7%；肠化生患病率为 23.6%，上皮内瘤变患病率为 7.3%⁸²。2016 年国内一项研究显示 CAG 检出率为 22.43%，男女比例为 1：1.40，平均年龄（59.24±14.10）岁²²。

欧洲流行病学研究发现 CAG 患病率随年龄增长而升高⁸³。无论是男性还是女性，CAG 患病率均随年龄增长而显著上升。有分析显示 CAG 在世界不同地区的老年人中较常见，年龄越大患病率越高，但无明显性别差异，某些亚洲人群（包括中国和日本）的 CAG 患病率高于世界其他地区⁸⁴。

胃癌前病变

世界范围内，胃癌前病变[上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IN）和（或）上皮内瘤变]的发病规律与胃癌相似，通常男性高于女性。同时，胃癌前病变也具有与胃癌相似的地理分布，亚洲部分地区发病率较高，北美和欧洲部分地区发病率较低¹⁴。

自 2005 年以来，我国多地陆续开展了上消化道筛查项目，各地癌前病变检出率并不一致。总体而言，胃癌前病变检出率有明显的地区差异，胃癌高发区的检出率常高于低发区^85-92。

上述各级病变检出率在男性中均高于女性，符合我国胃癌发病的性别分布特点，同时，年龄分层显示，各级别病变在 40~49 岁、50~59 岁及 60~69 岁 3 个年龄组的构成均有随年龄增长而增加的趋势⁹³。其他地方的研究中检出率也显示出随年龄呈明显的上升趋势 ^94-95。

胃黏膜萎缩和肠化生属于癌前状态，GIN 属于癌前病变，二者被认为是癌症的危险因素，均有胃癌发生风险^96-98。

萎缩及肠化

CAG 和肠化生是胃癌发生的独立危险因素^99-102，和胃癌的发生发展关系密切^103-104。可操作性的胃癌风险联系的胃炎评价（operative link on gastrtis assessment，OLGA）系统和可操作的与胃癌风险联系的胃炎评价系统（operative link on gastritis assessment based on intestinal metaplasia，OLGIM）系统分期为 Ⅲ 和 Ⅳ 期患者的胃癌发生风险显著增加，胃窦和胃体黏膜广泛萎缩或肠化生也是胃癌的危险因素^69,105-108。日本一项研究显示，广泛萎缩和肠化生患者的 5 年胃癌累积发病率分别为 1.9%～10.0% 和 5.3%～9.8%¹⁰⁵。因此，对于检出胃黏膜肠化及萎缩状态的患者，有必要进行定期内镜下监测，掌握疾病进展程度，以阻止胃肿瘤性病变的发生发展。

胃息肉

胃底腺息肉在临床上最为常见，与胃癌发生发展几乎不存在相关性¹⁰⁹。增生性息肉本质是胃中心凹细胞的炎症性增生，也被称为炎性息肉。增生性息肉多位于胃窦，直径多在 0.5~1.5 cm，较大的增生性息肉可能引起慢性消化道出血导致缺铁性贫血，并且可能具有瘤性改变的潜能¹¹⁰。

腺瘤性息肉此类亚型在临床中较为少见，常常与萎缩性胃炎和肠化相关，且其恶性潜能与息肉大小有相关性^111-113。因此，对于镜下发现的息肉，应当进行病理分型及随访观察。

胃黏膜癌前病变

Correa 等^114-115最早提出肠型胃癌（占胃癌 80% 以上）的发生模式为正常胃黏膜→慢性炎症→萎缩性胃炎→肠化生→上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IN）→胃癌（Correa 模式）（图１），并认为 IN 是胃癌前病变。IN 或早期胃癌于 ESD 或 EMR 治疗后出现复发和异时性肿瘤的风险很高，据报道发生率为 10%～20%^116-117。

胃低级别上皮内瘤变具有一定的疾病进展及癌变风险^97,118-120。因此，对于胃癌前病变进行定期内镜下监测与随访可有效预防胃癌的发生发展。