中性粒细胞减少症

先天性中性粒细胞减少症

先天性中性粒细胞减少症（congenital neutropenia，CN）是一组异质性骨髓粒细胞生成减少性疾病，其特征为出生后最初几个月内检测到 ANC<0.5×10⁹/L^[5]。多数中性粒细胞减少的原因是骨髓中髓样细胞的固有缺陷，其次是造血祖细胞增殖和成熟的缺陷。

1、CN：可分为种族性、家族性良性、重度先天性和周期性中性粒细胞减少症^[1,6-7]，见表 1。

（1）通常，种族性中性粒细胞减少症（多为非裔患者）和家族性良性中性粒细胞减少症的中性粒细胞减少是轻微的，没有复发性感染史。

（2）重度 CN（severe congenital neutropenia，SCN）则表现为婴儿期的粒细胞缺乏症和反复发作的严重感染，在分化前期骨髓细胞前体成熟停滞^[8]。

1）ELANE 和 HAX1 基因是中性粒细胞特异性基因，是 SCN 中较常见的突变，其他基因如 GFI1、G6PC3、VPS45、JAGN1、CSF3R、SRP54 和 WAS 等突变也有报道。

2）Kostmann 综合征为具有纯合 HAX1 突变或 JAGN1 突变或其他未知致病基因的常染色体隐性遗传 SCN，与 SCN 在临床表型上无法区分。常规的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）改善预后，在 JAGN1 突变患者中，G-CSF治疗的反应通常较差。

3）对于 SCN、Kostmann 综合征患者均需密切随访，10%~30%有发展为急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的风险，应提高认识并促进患儿及其家属的临床管理^[9]。

（3）周期性中性粒细胞减少症

1）周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的先天性疾病，其特征是每 2~5 周复发 1 次，多数患者症状轻微，表现为轻度中性粒细胞减少，部分患者在中性粒细胞跌至低谷时可出现口腔溃疡、发热等感染表现，为常染色体显性遗传，与 SCN 一样，已被证明是由 ELANE 基因突变引起的，但不会增加 AML 的转化风险。

2）而同样的突变也在家族成员中被发现，其中一些人会发展为 SCN，另一些会发展为周期性中性粒细胞减少症。

3）目前还不清楚单个突变如何导致不同的表型。如怀疑周期性中性粒细胞减少症，建议以 4~6 周为 1 周期，每周进行 2 次血细胞计数，建立此种疾病观察的循环模式^[8-10]。

2、其他先天性疾病导致中性粒细胞减少：如 Shwachman Diamond 综合征、Fanconi 贫血或先天性角化不良等先天性骨髓衰竭性疾病^[6,11]，也包括 WHIM 综合征、Chediak Higashi 综合征、先天性骨髓粒细胞缺乏症、GATA2 单倍剂量不足、端粒疾病、髓系肿瘤伴 RUNX1、GATA2、ETV6、SRP72、SAMD9、SAMD9L 胚系突变等遗传异常。部分儿童可伴发指甲、毛发或骨骼异常等躯体异常。

获得性中性粒细胞减少症

比先天性疾病更为常见。获得性中性粒细胞减少症的病因与各种感染、药物和自身免疫性疾病、脾大等临床情况有关^[1,11-12]，中性粒细胞减少的程度轻重不一。住院患者中导致粒细胞减少的原因常见于药物或感染性疾病。

1、感染：虽然所有感染都与可能导致中性粒细胞减少症有关，但病毒感染最常导致中性粒细胞计数下降。

（1）EB 病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹、麻疹、流感、新型冠状病毒、布鲁氏菌、立克次体和分枝杆菌感染，均可导致中性粒细胞减少症^[13-15]。

（2）多数情况下，中性粒细胞减少是短暂和自限的，但在 EBV 和 HIV 感染中，中性粒细胞减少持续时间可以延长。

（3）严重的败血症可导致中性粒细胞减少，主要由于粒细胞储备耗尽，这与预后不良相关。

2、药物：药物是中性粒细胞减少症最常见的原因之一。

（1）常见的药物有抗肿瘤药物、非甾体类抗炎药、抗生素（半合成青霉素、头孢菌素和抗结核药物等）、硫唑嘌呤、抗精神病药（包括抗抑郁药物）、利尿剂、噻氯匹啶、甲巯咪唑、抗癫痫药、降糖药及一些中草药等。

（2）此类中性粒细胞减少通常伴有血小板减少和（或）贫血，呈剂量依赖性效应，通常在可疑药物减量或停用后逆转，但也有患者出现持续的中性粒细胞减少^[13,15]。

（3）还有一些本不具有骨髓抑制作用的靶向抗肿瘤药物或免疫治疗药物，如利妥昔单抗、BTK 抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、免疫检查点通路抑制剂均可导致不同程度的中性粒细胞减少，通常发生在启用新药治疗的 3 个月内，需注意监测血常规，如发生粒细胞缺乏症应及时停止用药，但如果中性粒细胞减少症较轻，可在密切监测 ANC 的情况下考虑继续用药或者减量用药。

3、造血原料或微量元素缺乏

（1）这些原因导致的中性粒细胞减少，通常表现为全血细胞减少。

（2）叶酸、维生素 B12 和铜缺乏常伴有程度不一的中性粒细胞减少症。缺乏前两者通常以巨幼细胞性贫血和血小板减少为特征。有吸收不良史或胃外科手术史的患者应警惕有无合并铜缺乏。

（3）神经性厌食症通常与轻度中性粒细胞减少症有关。

4、自身免疫性中性粒细胞减少（autoinmmune neutropenia，AIN）

（1）原发性 AIN： 发生在出生后的第 1 年，通常在第 2 年消失，不需特殊处理，如合并感染则使用抗生素治疗感染和 G-CSF 来增加 ANC 计数，直到痊愈。

（2）继发性 AIN ：

1）与系统性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征或类风湿关节炎等）相关，潜在疾病的活动可引发更明显的中性粒细胞减少^[14]，而患者骨髓的粒细胞生成情况正常。

2）这种中性粒细胞减少通常对类固醇、免疫抑制剂或静脉注射丙种球蛋白有反应。

3）在类风湿关节炎合并脾肿大的患者应警惕 Felty 综合征，可达到粒细胞缺乏程度，目前由于类风湿关节炎的早期治疗，Felty 综合征已少见。

5、骨髓衰竭疾病或血液肿瘤

（1）对于任何原因不明的中性粒细胞减少患者，程度严重或全血细胞减少时，建议排除：

1）骨髓衰竭性疾病（bone marrow failure disease，BMF），如骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）等；

2）血液肿瘤，如急/慢性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤、实体瘤骨髓转移等^[15]；

（2）一些惰性淋巴瘤，如大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocytic leukemia，LGLL）是一种细胞毒性 T 细胞的克隆性疾病，可表现为单纯中度至重度中性粒细胞减少导致反复感染，也可伴有不同程度的贫血、自身免疫现象、脾大，如外周血涂片可见体积较大、胞质中嗜天青颗粒增多的淋巴细胞增多，可通过流式细胞术及 T 细胞受体（T cell receptor，TCR ）重排确定其克隆性。

6、各种原因导致的脾脏肿大

可导致对于中性粒细胞的扣留及清除增加引起中性粒细胞减少，应排除肝硬化、结节病和淋巴增殖性疾病或代谢性疾病等病因^[16]，切脾需谨慎。

7、甲状腺功能亢进（甲亢）

可导致中性粒细胞数值下降，常见于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病），自身免疫效应、甲状腺素对于骨髓造血系统的影响及治疗甲亢的药物均可导致中性粒细胞减少。

8、慢性特发性中性粒细胞减少（chronic idiopathic neutropenia，CIN）

如果所有其他原因都被排除，可诊断 CIN^[1]，成人 CIN 临床表现多样，可无症状，查体时偶然发现，也可表现为易患口腔溃疡、牙龈炎等。这种疾病的发病机制目前尚不清楚，推测与 T 细胞免疫异常激活相关。