代谢性心肌病（儿童）

先天性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism，IEMs）是指维持机体正常代谢所必需的酶或转运蛋白等功能缺陷导致相应代谢途径阻断，从而造成代谢底物和/或旁路代谢产物在体内蓄积，或终末代谢产物缺乏的一大类遗传性疾病，绝大多数属于常染色体隐性遗传病。

由于各种 IEMs 导致的心肌病称为代谢性心肌病，据初步估计，在已经明确病因的儿童心肌病中的比例约为15%，是儿童心肌病的重要病因之一。

可导致心肌病的 IEMs 种类众多，主要包括糖原、脂肪酸、氨基酸和有机酸代谢异常、溶酶体贮积症、线粒体病等。由于部分遗传代谢性心肌病在明确病因后针对其病因进行治疗可以明显改善心功能状态，甚至完全逆转心肌病变，因此，提高对该类疾病的认识具有重要意义。

1、糖原代谢缺陷疾病

糖原贮积症（glycogen storage disorders，GSD）是由遗传因素引起的糖原代谢障碍，从而使糖原在细胞中贮积过多的疾病，GSD Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型，Danon 病，PRKAG2 心脏综合征等均可导致肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）。

（1）Pompe 病

亦称为 GSDⅡ型或酸性麦芽糖酶缺乏症，是由先天性酸性α-葡萄糖苷酶（Acidic α -glucosidase，GAA）缺陷所导致的一种常染色体隐性遗传疾病，GAA 是溶酶体中糖原降解所必需的酶，该酶缺乏时导致糖原不能被有效分解而堆积在溶酶体中，从而引起骨骼肌、心肌等多种组织的损伤。

（2）Danon 病

是溶酶体相关膜蛋白-2（lysosome-associated membrane protein 2，LAMP-2）缺陷所导致的 X 连锁显性遗传病。LAMP-2 是溶酶体膜蛋白的重要组成成分，LAMP-2 缺陷导致溶酶体不能与自噬体融合，造成细胞内衰老的细胞器和糖原等不能降解，从而在心肌和骨骼肌细胞中形成含有自噬物质和糖原的空泡^[1]。

（3）PRKAG2 心脏综合征

是一种少见的常染色显性遗传病。由于编码 AMP 依赖的激活蛋白激酶（Adenosine 5‘-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK）的γ-2 调节亚单位的 PRKAG2 基因突变，导致 AMPK 活性异常，使心肌细胞内糖原贮积，因此被认为是一种心脏特异性的糖原贮积症。

2、脂肪代谢缺陷疾病

脂肪酸是心肌最重要的能量来源，健康人心肌能量的 60%～90%来源于脂肪酸氧化。脂肪酸的氧化过程包括脂肪酸的活化、转移、β-氧化及最后经三羧酸循环释放出能量等 4 个阶段。

（1）肉碱转运缺陷

1）原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD）是由于 SLC22A5 基因编码的肉碱转运体 OCTN2 功能缺陷所导致的常染色体隐性遗传病，肉碱是长链脂肪酸进入线粒体所必需的载体，OCTN2 功能缺陷致使细胞内肉碱水平极度降低，胞质中的长链脂肪酸难以进入线粒体内进行β-氧化，一方面造成脂质在胞质中大量贮积，另一方面造成线粒体内的能量生成不足，同时也无法提供足够的酮体供脑部使用，从而导致心肌、骨骼肌和中枢神经系统的病变。

2）长链脂肪酸通过线粒体膜还需要肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（carnitine palmotoyltransferase Ⅰ，CPTⅠ）、肉碱酰基肉碱移位酶（carnitine-acylcarnitine translocase，CACT）和肉碱棕榈酰转移酶 Ⅱ（carnitine palmotoyltransferase Ⅱ，CPT Ⅱ）的协助，上述酶的缺陷也可导致肉碱依赖的转运系统功能受到破坏，从而引起脂肪酸代谢缺陷和心肌病。

（2）脂肪酸氧化缺陷

包括极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、长链羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、短链羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症和多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症等，其中长链和极长链脂肪酸氧化缺陷的患者较短链脂肪酸氧化缺陷的患者更易发生心肌病。极长链酰基辅酶 A 脱氢酶是催化脂肪酸β-氧化的第 1 步，该酶的缺陷通常导致婴儿期的 HCM^[2]。

3、溶酶贮积症

溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders，LSD）是由溶酶体中有关酸性水解酶缺陷导致相应的生物大分子不能正常降解，而在溶酶体中贮积的一组遗传代谢性疾病。根据贮积的成分，可分为黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）、鞘糖脂贮积症、神经节苷脂贮积症、黏脂贮积症、糖原累积病等。除 Fabry 病、Hunter 综合征、Danon 病为 X 连锁遗传外，其他均为常染色体隐性遗传。

（1）MPS

MPS 是一组由溶酶体酶缺陷造成酸性黏多糖分子不能降解而在溶酶体内累积的疾病。根据临床表现和酶缺陷可分为多种亚型，除 MPS Ⅱ型为 X 连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传。

（2）Fabry 病

是一种 X 连锁不完全性显性遗传疾病，是由于编码α-半乳糖苷酶 A（alpha-Galactosidase A，α-Gal A）的基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriasylceramide，GL3）和相关的鞘糖脂在心、肾、胰腺、皮肤、肺和神经系统等大量贮积，最终引起一系列脏器病变。

4、糖蛋白代谢缺陷

糖基化在细胞信号转导、蛋白质折叠和靶向运输等细胞生物学过程中发挥重要作用。先天性糖基化病可导致多系统损害。

5、氨基酸和有机酸代谢障碍

氨基酸和有机酸代谢障碍能够造成毒性代谢产物在心脏和其他组织细胞内贮积，导致器官功能障碍。

6、线粒体病

线粒体病是由线粒体基因或细胞核基因突变导致线粒体结构和功能异常，并由此引起多系统损害的一组异质性疾病。

（1）Leigh 综合征

又称亚急性坏死性脑脊髓病，是婴幼儿线粒体病中常见的类型，其病因复杂，由线粒体 DNA 或核 DNA 突变所引起的任何一种呼吸链复合物缺陷均可导致该病。

（2）MELAS 综合征

又称线粒体脑病-乳酸酸中毒-卒中样发作综合征，该病通常是由于线粒体 DNA 上 MTTL1 基因的点突变所致，其中以 m.3243A>G 突变最为常见。

（3）MERRF 综合征

又称为肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征，大多数病例是由于线粒体 DNA 上的 MTTK 基因突变所致，其中 m.8344A>G 突变约为 80%^[3]。

（4）Kearns-Sayre 综合征

大多由线粒体 DNA 大片段缺失所致。

（5）Barth 综合征

是由位于 Xq28 的 TAZ 基因突变所引起的 X 连锁隐性遗传疾病。

（6）Sengers 综合征

是由 AGK 基因突变所导致的常染色体隐性遗传性疾病。

IEMs 导致心肌病的机制主要包括：

1、代谢底物（如三酰甘油、糖原、溶酶体底物）的贮积和浸润影响心肌纤维的正常排列；进而影响心肌的收缩功能；

2、代谢缺陷导致腺苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP）生成减少，无法满足心肌细胞的能量需求；

3、有毒代谢产物（如酸性氨基酸、有机酸）蓄积导致心肌细胞内 pH 值降低，抑制乙酰辅酶 A（CoA）等中间代谢产物的生成，产生大量氧自由基，从而损伤心肌细胞和线粒体膜结构^[4]。

据初步估计，IEMs 在全部儿童心肌病中的比例约为 5%，在已经明确病因的儿童心肌病中的比例约为 15%，是儿童心肌病的重要病因之一^[5]。

1、糖原代谢缺陷疾病

约占代谢性心肌病所致 HCM 的一半，其中以 GSD Ⅱ型最为多见^[4]。

（1）Pompe 病

其发病率为 1/50 000～1/40 000^[6]，但存在种族及地区的差异。

（2）Danon 病

Danon 病占儿童 HCM 的 4%～6%。

（3）PRKAG2 心脏综合征

PRKAG2 心脏综合征约占 HCM 的 1% 。

2、脂肪代谢缺陷疾病

肉碱转运缺陷发病率为 1/120 000～1/40 000^[7]。

3、线粒体病

（1）在有典型表型的 MELAS 综合征患者中该突变的发生率约为 80%。

（2）MERRF 综合征中大多数病例是由于线粒体 DNA 上的 MTTK 基因突变所致，其中 m.8344 A>G 突变约为 80%^[3]。

目前已经发现的主要类型如下：

1、糖原代谢缺陷疾病

（1）Pompe 病

（2）Danon 病

（3）PRKAG2 心脏综合征

2、脂肪代谢缺陷疾病

（1）肉碱转运缺陷

（2）脂肪酸氧化缺陷

3、溶酶贮积症

（1）MPS

（2）Fabry 病

4、糖蛋白代谢缺陷

5、氨基酸和有机酸代谢障碍

6、线粒体病

（1）Leigh 综合征

（2）MELAS 综合征

（3）MERRF 综合征

（4）Kearns-Sayre 综合征

（5）Barth 综合征

（6）Sengers 综合征