急性鼻窦炎

1、急性鼻窦炎（acute rhinosinusitis，ARS）包括普通感冒、病毒感染后 ARS、急性细菌性鼻窦炎（acute bacterial rhinosinusitis，ABRS）三种类型。

（1）普通感冒的定义为症状持续时间少于 10 天的急性病毒性鼻窦炎。

（2）病毒感染后 ARS 在欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps，EPOS）中的定义为症状在 5 天后加重或者症状持续超过 10 天（但是少于 12 周）的急性鼻窦炎。

（3）只有少数急性鼻窦炎由细菌感染引起。急性细菌性鼻窦炎在 EPOS 中的定义为至少具有以下 5 种症状的其中 3 种：

1）分泌物颜色改变

2）严重的局部疼痛（通常是单侧）

3）发热>38℃

4）C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）/红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高

5）症状加重

2、急性复发性鼻窦炎（recurrent acute rhinosinusitis，RARS）定义为每年发作 4 次及以上的急性鼻窦炎，每次发作之间有明显的间隔^[1-4]。每次发作都必须符合病毒感染后 ARS（或急性细菌性鼻窦炎）的标准。

1、ARS 和 RARS 相关的因素

（1）环境暴露

1）与有呼吸道症状的患者接触是发生急性呼吸道感染并最终需要全科医师治疗的独立危险因素^[5]。

2）潮湿的家庭环境与鼻窦炎的发病有关，而家庭环境中的霉菌与鼻窦炎没有明显相关性^[6]。

3）ARS 的出现具有季节性趋势^[7]。急性的病毒感染是包括急性鼻窦炎在内的上呼吸道感染的最常见原因，1 月至 3 月患急性呼吸道疾病的风险最高^[8]，每年第一季度的鼻窦炎发病率均有所增加^[9]，

4）奇努克风是一种气候现象，即快速移动的温暖高压气流进入特定的位置。奇努克风引起的气压变化可能引起面部疼痛，类似于鼻窦炎疼痛。泡状中鼻甲和蝶筛气房的存在以及较大的上颌窦均与奇努克风引起的头痛有关^[10-11]。

5）暴露于空气污染^[12-14]、药品制备中使用的刺激物^[15]、复印期间^[16]和森林火灾烟雾^[17]都与 ARS 相关症状的增加有关。

6）慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是 ARS 季节性发作的重要因素。在冬季，CRS 患者更容易出现 ARS 发作；而在春季，非 CRS 患者更容易出现 ARS 发作^[18]。

7）既往无 CRS 病史的患者中，不吸烟者和既往吸烟者、当前吸烟者、具有哮喘症状、花粉症、偏头痛、焦虑症、鼻窦手术以及白种人与女性的发病率也呈上升趋势^[18-19]。

（2）解剖因素

解剖学变异很可能与 RARS 之间存在因果关系，其中，眶下气房和泡状中鼻甲是最常见的解剖学变异^[20-23]。

（3）牙源性感染

口腔-上颌窦瘘、牙周疾病加上牙根突出或根尖周围脓肿等牙源性感染或口腔科相关的感染可以引起急性上颌窦炎^[24]。影像学上显示液体高密度的范围和黏膜增厚的程度越大，牙源性感染的可能性就越大^[24]。芬兰最近的一项回顾性分析表明，大约 15％的 ARS 可能是牙源性感染引起的^[25]。对于患有 RARS 的患者，要注意是否存在牙源性感染。

（4）纤毛损伤

纤毛损伤已被证明是病毒性和细菌性鼻窦炎的一个特征^[26]。纤毛损伤包括纤毛和纤毛细胞的损失，也包括正常黏液纤毛摆动的破坏。吸烟和变态反应与纤毛功能受损有关。研究表明香烟烟雾冷凝物和香烟烟雾提取物以剂量依赖的方式影响纤毛形成^[27]。而变应性鼻炎患者的黏液纤毛清除能力降低，使这类患者更易患 ARS^[28]。

（5）吸烟

1）主动吸烟或暴露于二手烟是 ARS（或 RARS）的诱因。一项研究表明^[29]吸烟量增加与急性呼吸系统疾病的易感性升高有关。

2）与不吸烟者相比，主动和被动吸烟者鼻咽部的菌群特征已经发生改变，因此，他们更有可能出现潜在的局部病原菌定植^[30]。戒烟后，微生物种群可恢复正常^[31]。但戒烟对 ARS 发病率和患病率的影响尚不清楚。

（6）焦虑和抑郁

1）不良的心理状态或焦虑、抑郁与 ARS 显著相关^[32]。

2）吸烟是一个重要的混杂因素，因为吸烟不仅会导致 ARS 发生，还会导致焦虑/抑郁。戒烟的人群表现出情绪和生活质量的改善，且焦虑和抑郁的程度有所降低^[33]。

2、ABRS 的致病因素

（1）牙源性：牙源性感染及口腔科相关操作。

（2）医源性：鼻窦手术，鼻胃管，鼻腔填塞，机械通气。

（3）免疫缺陷：人类免疫缺陷病毒感染，免疫球蛋白缺陷伴纤毛运动受损：吸烟，囊性纤维化，Kartagener 综合征，纤毛不动综合征。

（4）机械性阻塞：鼻中隔偏曲，鼻息肉，肥厚的中鼻甲，肿瘤，外伤，异物，血管炎性肉芽肿。

（5）黏膜水肿：病毒性上呼吸道感染，变应性鼻炎，血管运动性鼻炎。

1、ARS 是一种常见疾病，很难估计其确切发生率。

（1）病毒性 ARS（普通感冒）的发病率很高，据估计，成人每年会罹患 2-5 次病毒性 ARS（或感冒）^[26,34]。

（2） ABRS 的具体发病率不明确，约占所有病毒感染的 0.5-2%^[35]。

（3）Hoffmans 通过前瞻性研究发现 EPOS 定义的（病毒感染后 ARS 和 ABRS）ARS 的患病率为 18%，且（病毒感染后 ARS 和 ABRS）ARS 可能占社区医疗咨询中的 1-2％^[19]。

2、2003 年至 2008 年医疗索赔数据库中 1310 万患者的数据表明，RARS 的患病率为 0.035％，远远低于ARS^[36]。

从理论上讲，ARS 可以分为病毒性（普通感冒），病毒感染后 ARS 和一小部分急性细菌性鼻窦炎。ABRS 通常继发于急性病毒性鼻窦炎（普通感冒）^[37]。ARS 的严重程度和发病机理不仅和病毒的种类和毒力有关，还高度依赖于宿主因素或易感条件，例如年龄、宿主防御能力或免疫缺陷，既往的感染与免疫、过敏原引起的黏膜炎症、病原体或其它环境危险因素，以及鼻腔和鼻窦的解剖异常。

1、病毒性鼻窦炎

（1）根据定义，病毒性鼻窦炎（或普通感冒）是由呼吸道病毒如鼻病毒（rhinovirus，RV）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、流感病毒（influenza virus，IFV）、冠状病毒（coronavirus，CorV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、腺病毒（adenovirus，AdeV）和肠道病毒（enterovirus，EV））引起的急性鼻炎^[37-39]。鼻病毒和冠状病毒是从成人 ARS 中分离出的最常见病毒，约占病毒性 ARS 的 50％^[40]。在某些区域，ARS 患者中还可以分离出其它病毒，例如人类博卡病毒^[41]。

（2）鼻腔上皮是呼吸道病毒进入的主要门户，是气道中病毒复制的直接靶标^[42-45]。

1）受体

①鼻腔上皮是抵抗病毒感染的初始宿主反应的活性成分。鼻黏膜上皮细胞表达特定的受体识别各种病毒^[46-50]，病毒通过受体介导的胞吞作用进入细胞，然后在感染后数小时内表达和复制病毒基因组^[46,51-52]。

②鼻病毒的感染可通过白细胞介素-1（interleukin，IL-1）β和核因子（nuclear factor，NF）-κB 依赖性机制上调 ICAM-1 的表达，增强病毒的感染性并促使炎症细胞浸润^[47,53-54]。与正常鼻黏膜上皮对比，在鼻息肉上皮中，α-2,3-SA 和α-2,6-SA 的高表达将导致更多的禽流感和季节性流感病毒感染^[55]。由于α-2,3-SA 和α-2,6-SA 受体分别位于纤毛和非纤毛细胞中^[56]，且在鼻腔和气管中均表达，因此流感病毒可能攻击鼻腔中的非纤毛细胞^[57]。

2）免疫反应

①鼻上皮不仅作为保护黏膜免受环境因素、微生物和毒素侵害的机械屏障，而且还参与获得性和固有免疫反应。根据病毒类型的差异，假复层气道上皮可能受到不同程度的破坏，也可以再生以恢复其防御功能。因此，鼻腔上皮和侵袭性病原体之间的相互作用在疾病进展和针对病毒的免疫反应中起关键作用，既抵抗感染，也增加了疾病负担。

②许多研究表明，鼻上皮可主动触发固有免疫反应，并调节针对这些病毒的获得性免疫^[42-43,58]。鼻上皮特异性转录序列的改变可能会显著影响下游的免疫反应和免疫稳态，从而影响了呼吸道感染和并发症的病理机制^[44,59-61]。此外，呼吸道病毒也可能通过调节气道上皮屏障中的紧密连接蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）、claudin-1 和 occludin 破坏气道上皮细胞的纤毛和紧密连接完整性^[62-64]。

③鼻上皮细胞可激发自身的免疫反应，并积极防止病原体损害气道^[58,65]。病原体感染后，它们不仅释放抗微生物的表面活性剂和黏液以延迟病原体在气道中的播散^[61,66]，而且还表达和分泌各种细胞因子和趋化因子来驱动免疫反应，抵抗气道中入侵的病原体^[67-68]。

3）转录序列特征

①感染的鼻上皮细胞内转录因子变化揭示了 11 种靶目标的差异调节，从而产生了流感特有的特征^[69]。此外，最近的研究强调了干扰素（Interferon，IFN）-λ，包括 IL-28A 和 IL29的强表达，是限制流感病毒和其它病毒扩散的重要因素^{[44-45,58,70]}。

②虽然其它病毒可表达高度相似的抗病毒作用的转录序列特征，但这些序列的大小和反应时间在病毒感染之间可能有所不同。例如，与流感病毒感染相比，鼻病毒往往症状较轻^[44]。与其它病毒相比，RSV 感染往往会引起症状持续^[71]。

4）动纤毛

① 一项早期的研究发现，普通感冒患者中可以观察到鼻黏液纤毛清除功能的显著而持久的（长达 32 天）损害，例如纤毛细胞数量的减少以及摆动频率和细胞内同步性的中度和短期变化^[72]。

②最近的研究进一步证实，病毒感染后鼻腔纤毛明显受损^[73]，可以导致纤毛丧失和纤毛细胞超微结构的异常（如细胞质空泡化，线粒体肿胀）^{[44,58,74-75]}。

③在人鼻腔上皮细胞体外培养模型中显示，RV（克隆RV16）感染后纤毛形成标记物 Foxj1 的下调和杯状细胞标记物黏蛋白（Mucin，MUC）5AC 的上调引起的黏液纤毛功能改变^[44]。

④在另一项研究中发现，RSV 优先感染人原代鼻上皮纤毛细胞。部分呼吸道合胞病毒蛋白（F 和 G）在感染后 24~48 小时内被转运至纤毛细胞，感染后 5 天内大量纤毛脱落^[76]。

⑤流感病毒的感染伴随细胞凋亡和坏死，导致上皮细胞包括纤毛细胞的损失，影响纤毛功能^[58]。

5）杯状细胞

①鼻腔的黏膜层表面覆盖着 10 至 15μm 厚的黏液层。黏液由上皮和黏膜下浆液腺中的杯状细胞产生。鼻窦分泌物是糖蛋白、其它腺体产物和血浆蛋白的混合物。分泌物中富含溶菌酶、乳铁蛋白、白蛋白、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂和黏蛋白^[77]。

②在理想情况下，病毒感染后引发瞬时的免疫反应，最终在感染早期消除病毒，使宿主的损害最小。然而，由上皮细胞引发的炎症级联反应通常会导致浸润细胞引起上皮损伤，从而引起水肿、充血、液体外渗、黏液产生和鼻窦阻塞，最终导致 ARS 或加重 ARS^[78]。

a.据报道，普通感冒症状可能是由炎症介质如缓激肽和对甲苯磺酰精氨酸甲酯盐酸盐（P-tosyl-l-arginine methyl ester hydrochloride，TAME）-酯酶活性（而非组胺）释放到鼻黏膜和分泌物中引起的^[79]。大量胞浆溢入鼻腔，包括大血浆结合蛋白如纤维蛋白原和α2-巨球蛋白，它们可能在普通感冒和变应性鼻炎中结合并转运多种细胞因子^[80]。

b.此外，鼻病毒感染会引起黏液分泌过多，导致普通感冒期间从清水样涕发展为黏液样分泌物^[81]。

③病毒与杯状细胞的相互作用也可能导致 ARS 的症状及加重。例如，杯状细胞分泌的 MUC5AC 在 RV 和 RSV 感染后表达增多^[44,82]，同时人变形肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）感染后上皮细胞系中的 MUC5B 表达增多^[83]。流感病毒感染后，杯状细胞会产生富含唾液酸的糖蛋白到黏液层中，以防止流感病毒与上皮细胞结合^[84-85]。但是，该病毒通过神经氨酸酶裂解唾液酸从而突破富含唾液酸的黏液层^[85]。这种相互作用还导致裂解的唾液酸成为细菌（如肺炎链球菌）的额外营养来源，继而加重继发性细菌 ARS^[86]。

6）其它因素

①其它因素，如可溶性化学因子，激肽，一氧化氮，神经刺激和神经介质，可能在病毒性鼻窦炎的病理生理或发病机制中起重要作用^[37]。

②此外，与杯状细胞表达的分泌黏蛋白不同，黏膜上皮表达的膜拴黏蛋白（包括 MUC1，MUC3A，MUC3B，MUC4，MUC12，MUC13，MUC15，MUC16，MUC17，MUC20 和 MUC21）也可能在病毒 ARS^[87-88]中起作用。例如，MUC1 与流感病毒感染及其随后的炎症反应有关^[89-90]；而 MUC4 和 MUC16 也可能在形成针对入侵病原体的保护性屏障中起作用^[88]。

2、病毒感染后鼻窦炎

（1）EPOS 建议使用“病毒感染后 ARS”一词来表达 5 天后症状增加或 10 天后持续时间少于 12 周的持续症状^[37]。它不是细菌感染发生的指标，因为只有一小部分 ARS 患者会患有 ABRS。

（2）病毒感染后鼻窦炎的病理生理和致病机制仍不清楚。鼻腔和鼻窦的病毒感染会引起多种变化，包括鼻窦黏膜中各种炎症细胞的浸润和活化、宿主和适应性免疫防御功能的缺陷以及增加细菌重复感染的风险。因此，在大多数患者中，这是从单次 ARS 恢复到完全缓解的时间范围。

3、急性细菌性鼻窦炎

ABRS 是病毒性上呼吸道感染的少见并发症，可能引起黏膜损伤和细菌重复感染。由病毒感染引起的黏液纤毛功能的破坏或缺失可能是引起重复细菌感染或继发细菌感染的主要原因。

（1）细菌和真菌感染通常伴随病毒感染，如在普通感冒（RV 感染）以及复发性或慢性鼻窦炎^[91-93]中所观察到的。

1）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌是鼻窦炎中最常见的细菌^[93]。

2）RV-1b 感染可促进金黄色葡萄球菌被半透膜培养的肺细胞内吞，其机制涉及病毒诱导的IL-6和 IL-8释放以及过表达 ICAM-1^[92]。

3）RV 感染还促进细胞粘附分子的表达和细菌对人呼吸道上皮细胞的粘附^[94-96]。

4）此外，在来自鼻咽的 RV 感染的鼻上皮细胞（nasal epithelial cells，NECs）中，曲霉菌感染^[97]增加了肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）-α的表达。

（2）鼻黏膜的病毒感染可能会触发炎症级联反应，这种反应被认为是感冒症状的原因，但也构成了免疫防御的基础。清除病毒的过程会出现上皮细胞死亡和细胞浸润，这些细胞会导致 ARS 的病理进程。这种鼻上皮特异性转录序列改变可能会显著影响下游的免疫反应和稳态，从而决定了呼吸道感染的病理学特点和并发症^{[44-45,59,61]}。它还创造了适合继发细菌感染（例如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌）的环境，这代表了由病毒感染引发的 ARS 症状加重的另一个因素^{[42,86,98-99]}。

（3）有人提出，呼吸道病毒感染会诱导 I 型干扰素的产生，它可以抑制细菌攻击后循环系统的中性粒细胞和巨噬细胞向肺部募集，以及初始 T 细胞或其它类型的辅助性 T（T helper，TH）细胞（例如 TH1 和 TH2 细胞）分化成抗菌的 TH17 细胞。这种改变会使宿主更加容易继发细菌感染^[42,100]。流感病毒特异性效应 T 细胞产生的IL-10，可能具有抑制固有免疫细胞（特别是巨噬细胞）杀死细菌的能力。最终，固有免疫细胞（例如巨噬细胞，嗜中性粒细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞）与流感病毒的直接相互作用和/或感染抑制了这些细胞吞噬和杀死细菌的能力^[42]。

（4）肺炎链球菌感染通常与病毒感染加重有关^[101]。研究表明，流感病毒感染改变了肺炎链球菌的基因表达，促进了鼻黏膜表面生物膜的广泛形成^[101-102]。当呼吸道病毒在鼻上皮细胞中诱导产生相应的抗病毒能力时，这些病毒也会引起肺炎链球菌在呼吸道黏膜中的扩散。

4、宿主防御机制

（1） 抗病毒免疫反应涉及固有免疫和适应性免疫，需要许多不同细胞的协同作用，包括嗜中性粒细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，树突状细胞，上皮细胞，肥大细胞，天然杀伤细胞，B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞。这种协同反应涉及许多细胞因子和趋化因子。

（2）人们经常推测由于病毒感染^[58,103]，Th1 型反应是由上皮固有免疫反应通过 Toll 样受体 3、7 和 9（TLR3，TLR7 和 TLR9）引发的。

1）根据不同的病毒类型，病原体识别分子会依次激活NF-κB，IFN-β，TNF-α，IL-1β，IL-6和 IL-8的生成和分泌，这些都是嗜中性粒细胞和巨噬细胞^[39,42]的有效诱导剂或募集剂。

2）中性粒细胞对病毒感染细胞的初始反应导致了急性呼吸道病毒感染的早期症状。

3）接下来，进一步分泌的 TNF-α和IFN-γ增加了 Th1细胞和细胞毒性 T 细胞的募集，从而介导病毒病原体和病毒感染细胞的清除。

（3）由流感病毒特异性效应 T 细胞产生的 IFN-γ，会降低肺泡巨噬细胞中具有胶原结构的巨噬细胞受体（macrophage，MARCO）的表达，并抑制这些细胞对细菌的吞噬。众所周知，感染细胞可以通过分泌 I 型 IFN（IFN-α/β）作为其固有免疫的一线防御机制，同时也可警告邻近的未感染细胞触发其抗病毒机制。在正常气道感染鼻病毒后，IFN-β参与抗病毒蛋白的上调，通过诱导凋亡来抑制病毒复制以及清除感染细胞的过程^[104]。

（4）此外，III 型干扰素（IL-28A 和 IL-29）对 H3N2 病毒感染反应强烈，而且它们的反应早在感染后 4 小时就可以发现，并在 24-48 小时达到峰值^[58]。

（5）原始上皮细胞可以引起针对入侵病毒，尤其是流感病毒的适当的 1 型炎症反应^[58]。此外，鼻黏膜细胞可通过大量产生激活适应性免疫的细胞因子和趋化因子来引发固有免疫和适应性免疫之间的交互作用。这些因子的激活会快速转化为单核细胞，NK 细胞和先天 T 细胞（粘膜相关不变性T细胞（mucosal associated invariant T，MAIT）和γ6T 细胞）的活化，具体表现为 CD38+和/或 CD69+的上调^[105]。

（6）鼻黏膜上皮中也存在一些重要的下调功能，这些功能与流感相关的多种代谢和 DNA 损伤有关，而这种作用在血液或血清样品中未观察到^[45,106-110]。在流感病毒感染的原发部位出现代谢功能下降和相关代谢产物的减少，它们与病毒复制和免疫功能的关系可能是未来研究中一个有趣的领域。另外，这些代谢和体内平衡途径的变化是鼻上皮所特有的。