颅内静脉窦血栓

脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）是青年患者（平均年龄 33 岁，女性占其中的 2/3）^[1]发生卒中的一个重要病因，它是由颅内主要的脑静脉窦完全或部分闭塞（脑静脉窦血栓形成）或是供养皮质的较小静脉完全或部分闭塞（皮质静脉血栓形成）而引起的。

危险因素

CVT 重要的危险因素包括（最可能是首位的）含雌激素的口服避孕药、血栓前的（高凝）状态（遗传性或获得性易栓症）、真性红细胞增多症、血小板增多症、白血病、镰状细胞病、妊娠期和产褥期、感染、恶性肿瘤^[2]、头部损伤（导致对静脉结构的直接创伤）和炎症性疾病^[3]（表 1）。

脑静脉和硬膜窦血栓形成的国际研究（the international study on cerebral vein and dural sinus thrombosis）^[4]发现，高达 85%的成人患者至少具备一个危险因素；最常见的是使用口服避孕药，其次是处于血栓前状态（遗传性比获得性更常见）（表 1）。

遗传性因素

与 CVT 相关的遗传性易栓症包括凝血因子 V 基因莱顿突变和 G20210A 凝血酶原基因突变^[5]，以及抗凝血酶和蛋白质 C/S 缺乏^[6]。有关 C655T MTHFR 多态性的同质性也有报道；这存在于大约 10%的正常人群，且独立的该因素不是引起 CVT 的充分原因，尽管它可能引起高半胱氨酸血症，从而导致血栓形成^[6]。为了更好地了解与 CVT 有关的遗传因素，一个大型联盟的全基因组关联研究正在进行中^[7]。

获得性因素

最常见的获得性血栓前状态是妊娠、产褥期和口服避孕药^[8]，这就是有生育潜力的女性患 CVT 的风险增加了三倍的原因^[9]。此外肥胖似乎增加了患 CVT 的风险，特别是对于同时使用口服避孕药的女性^[10]。长期以来，口服避孕药和激素替代疗法被认为会引发颅内静脉血栓形成，但由于使用低雌激素制剂而变得少见。

抗磷脂抗体综合征：也是 CVT 的一个重要（且可治疗的）的病因，因此对于所有无法解释的病例，都应当判断是否存在该病^[11]。在一项具有广泛地域代表性的颅内静脉血栓形成患者大型注册登记系列研究中，22%的研究人群报告了遗传性血栓性疾病，6%的研究人群报告了抗磷脂抗体^[12]。

恶性肿瘤：在年龄超过 55 岁的患者中，不同性别患者 CVT 的发病率相同^[13]，常见病因为恶性肿瘤（占患者的 25%）。据报告，颅内静脉血栓形成是癌症治疗的少见并发症，如他莫昔芬、顺铂、左旋门冬酰胺酶以及促红细胞生成素，阿法依泊汀（重组体人红细胞生成素）。

其他因素

CVT 其他不太常见的病因包括：局部感染（耳、鼻窦、口腔、面部或颈部）；损伤静脉窦的头部创伤、缺铁性贫血、炎症性疾病（系统性红斑狼疮、白塞病、肉芽肿性多血管炎、炎症性肠病和结节病）；以及血液系统疾病（与 JAK2、V617F 突变相关的骨髓增生性疾病、阵发性夜间血红蛋白尿和血红蛋白病）^[14]。

在颅内静脉血栓形成多发地区，白塞综合征（Behcet）综合征等疾病也是病因之一，而严重脱水（通常为婴幼儿腹泻病）主要在发展中国家引发颅内静脉血栓形成。

20 世纪上半叶，乳突炎是横窦血栓形成（“耳源性脑积水”）的常见病因，至今仍是发展中国家和地区耳源性脑积水的常见病因。

一项婴幼儿颅内静脉血栓形成病例系列显示，急性全身性疾病和头颈部感染是主要病因^[15]。

此外，颅内静脉血栓形成可由三种少见但病理生理相关的高凝状态引起：肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；自身免疫性肝素诱导的血小板减少症（autoimmune heparin-induced thrombocytopenia，aHIT），其并非肝素引发，并包括一种同样并非由肝素引发的更少见的变异（自发性 HIT 综合征）^[16]；疫苗诱导的免疫性血小板减少症（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT）（又称血栓形成合并血小板减少综合征[thrombosis with thrombocytopenia syndrome，TTS]）。

这三个疾病都与血栓形成、低血小板计数和弥散性血管内凝血有关，并由血小板活化的血小板因子 4（platelet factor 4，PF4）抗体介导。HIT、aHIT 和 VITT 比较麻烦，因为它们可能伴发血栓形成、原发性出血和静脉性脑梗死区域的继发性出血。

两种针对 COVID-19 的腺病毒载体疫苗（ChAdOx1-nCoV-19 疫苗每 10 万接种者有 1 例[AstraZeneca]，Ad26.COV2.S 疫苗每 100 万接种者有 1 例[Johnson & Johnson/Janssen]）引发的颅内静脉血栓形成少见，主要发生于女性，其特征是由血小板活化的 PF 4 抗体介导的免疫性血栓形成性血小板减少^[17]。此外，一项病例系列报告少于 1%的严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染患者出现颅内静脉血栓形成^[18]，另一项病例系列报告 22 例 COVID-19 相关的脑卒中患者中有 2 例出现颅内静脉血栓形成^[19]，但这两个病例研究的患者均未出现血小板减少症和抗 PF4 抗体。

许多患者存在多种危险因素，所以除非找到了非常明确的病因（例如，耳局部感染直接侵犯静脉窦），大多数患者需要彻底检查所有危险因素（特别是易栓症）。

脑内的血液经脑皮质小静脉流入深静脉系统的大静脉（包括大脑内静脉、基底静脉（Rosenthal 基底静脉）和 Galen 静脉），然后汇入硬脑膜静脉窦（包括直窦、横窦和矢状窦）；最后依次汇入颈内静脉（图 1）。

血流淤滞、血管壁损伤和血液成分的改变（Virchow 三联症）导致了血栓前状态和纤维蛋白溶解过程的不平衡，易诱发静脉血栓的逐步形成。

静脉血管阻塞可导致静脉压升高，毛细血管灌注减少和局部脑血容量增加。虽然最初可由脑静脉血管扩张和形成侧枝循环静脉代偿，但静脉压的持续性升高可引起血管源性水肿（由于血脑屏障的破坏），脑灌注压和脑血流量的降低，并伴有组织梗死^[20]；因此，细胞毒性水肿和血管源性水肿都可能发生^[1]。

由于皮质静脉之间广泛吻合，静脉区的界定不如动脉区清晰，这使得静脉阻塞后可形成替代性静脉引流通路。CVT 也能阻断脑脊液通过蛛网膜绒毛的吸收，从而导致颅内压增高（伴或不伴组织损伤），这通常与上矢状窦阻塞有关。

硬脑膜窦血栓形成是指硬脑膜的大静脉内形成血栓，而皮质静脉血栓形成是指皮质表面静脉闭塞。颅内静脉血栓形成包括硬脑膜血栓和皮质静脉闭塞。最重要的硬脑膜静脉通道是上矢状窦，它向后引流至横（侧）窦，然后引流至双侧颈内静脉。上矢状窦和横窦由许多大小各异、位置不同的分支皮质静脉供血，两侧最大的静脉分别名为特罗拉德（Trolard）静脉（垂直位于顶叶并流入上矢状窦）和拉贝（Labbé）静脉（水平位于颞叶上并引流至横窦）。

静脉血栓起源于硬脑膜的静脉窦并延伸到皮质静脉的情况常见；文献综述报道显示，仅有 116 例患者为孤立性皮质静脉血栓形成^[21]。深静脉结构（直窦、盖伦（Galen）静脉、下矢状窦、引流丘脑的大脑内静脉和罗森塔尔（Rosenthal）基底静脉）也会独立形成血栓，引起患者受累静脉的局部症状。

这些病理生理学改变导致了典型的 CVT 局灶性神经系统症状和体征的出现，具体取决于静脉引流受损的大脑区位置、阻塞的敏锐度（突然或逐渐出现）、侧支化程度和相关组织的损伤程度（表 2）。症状常为逐渐出现，通常可持续几天、几周甚至几个月的原因可能包括以下两个方面：血栓进展缓慢和静脉血管侧枝循环形成。