低钙血症

钙是人体内含量最丰富的矿物质，对生命至关重要。肌肉功能、神经活动和骨骼矿化均依赖于细胞外和细胞内钙的精确平衡。全身钙的大部分（99%）以羟基磷灰石的形式储存在骨中；剩余的 1% 存在于细胞外液和软组织中¹。血循环中的总钙约 50% 为离子钙，是完成各种生理功能的生物活性形式，40% 与蛋白质结合（90% 与白蛋白结合），剩余的 10% 与阴离子如磷酸、碳酸等结合。离子钙易受酸碱平衡影响，氢离子会与钙竞争结合白蛋白。酸中毒时，钙与白蛋白结合降低，离子钙升高；而碱中毒时钙与白蛋白结合增加，离子钙降低。

血钙浓度超出正常范围会对健康造成显著的影响，因此需要敏感的激素调节机制。该机制是通过甲状旁腺实现的，甲状旁腺是一种内分泌器官，具有感知细胞外钙细微波动并响应 PTH 生成变化的特殊功能，PTH 与活性维生素 D 共同负责钙调节。

PTH

PTH 是一种由 84 个氨基酸残基组成的肽类激素，可通过三种不同的机制增加血清钙水平：增加肾脏对原尿中钙的重吸收，增加骨转换以从骨骼中释放钙（和磷酸盐），以及增强 25-羟基维生素 D（25-hydroxyvitamin D，25（OH）D）向活性 1，25（OH）₂D 的转化，从而有效增加肠道中的钙吸收（图 1）。

PTH 的所有这些作用均由 B 类 G 蛋白偶联受体 PTH/PTHrP 受体（PTH/PTHrP receptor，PTH1R）在靶器官中介导。PTH1R 通过多种不同的异源三聚体 G 蛋白进行信号转导，其中以通过 Gs 和 Gq 进行的信号转导作用最为强烈⁹，这两种蛋白分别触发包括 Gsα/cAMP/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）和 Gqα/PLC-β/PKC 通路在内的多条信号转导通路的激活。这种激活的关键下游作用包括离子转运蛋白的表达和定位变化、骨吸收的激活以及 CYP27B1（1-α 羟化酶；将 25（OH）D 转化为 1，25（OH）₂D 的酶）的表达增加。

血钙浓度的激素调节通过经典的负反馈回路实现¹⁰。细胞外钙与钙敏感受体（calcium sensing-receptor，CASR）结合并使其激活，CASR 为 C 类 G 蛋白偶联受体，在甲状旁腺和肾脏细胞表面高度表达。当钙浓度较高时，活化的 CASR 参与 G 蛋白 Gi 和 Gq/11 信号转导，从而抑制 PTH 分泌^11-12。当血清钙浓度较低时，钙敏感受体的活性降低，导致 PTH 释放到循环中。当绘制 PTH 反应与血清钙变化的曲线时，会显示陡峭的反向 S 形曲线。血清钙水平偏低或降低可在数分钟内触发 PTH 释放；相反，高水平血清钙可导致 PTH 分泌的快速抑制。

除调节 PTH 分泌外，对低钙血症的长期反应还包括甲状旁腺内 PTH 降解减少、PTH mRNA 稳定性和表达增加以及甲状旁腺细胞增殖¹³。当低钙血症变为慢性时，例如在饮食中缺乏钙或维生素 D 的情况下，这些变化可导致继发性甲状旁腺功能亢进症。

活性维生素 D

维生素 D 的两个主要来源是膳食（摄入补充剂或富含维生素 D 的食物，如多脂鱼）和暴露于中波紫外线（ultraviolet radiation B，UVB）照射时上皮细胞的内源性生成¹⁴。在肝脏内，维生素 D 在 C-25 位点发生羟基化后生成 25（OH）D，这是一种脂溶性维生素，在血液中循环并储存在脂肪组织中¹⁵。25（OH）D 在 1 位被 1-α 羟化酶（CYP27B1）羟化后生成活性 1，25（OH）₂D。这种转化主要发生在近端肾小管，通过 PTH（激活）和 FGF23（抑制）调节 CYP27B1 基因表达进行控制¹⁶。1，25（OH）₂D 从肾脏释放到循环中，通过与靶组织中的 VDR 相互作用发挥重要作用。其中一种重要作用是在肠道内主动促进钙吸收。1，25（OH）₂D 可增加摄入钙的吸收效率，使其成为钙稳态的次要关键激素¹⁴。与钙一样，1，25（OH）₂D 通过负反馈回路抑制 PTH¹³。

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）相关疾病是一组以 PTH 生成受损（甲状旁腺功能减退症）、钙敏感受损（常染色体显性遗传低钙血症）或靶器官对 PTH 抵抗（假性甲状旁腺功能减退症）导致低钙血症为特征的疾病。甲状旁腺功能减退症属于罕见病，根据所研究人群的不同，患病率为每年 5.3/100000 至 37/100000 不等^17-18；术后甲状旁腺功能减退症的患病率为每年 1.4～22/100000，而非手术原因的甲状旁腺功能减退症患病率为每年 1.3～2.3/100000^18-19。引发低钙血症的疾病可分为甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）介导的和非 PTH 介导的两类，详见表 2。（详细内容参考「甲状旁腺功能减退症」）

危险因素

术后发生甲状旁腺功能减退症的危险因素包括外科医生经验不足、再次手术、手术范围、术中未能识别甲状旁腺以及毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’ 病）^20-21。在手术后前几天至数月恢复者可能为一过性，而手术后持续 6 个月以上者可能为慢性（或永久性）²²。

一过性甲状旁腺功能减退症

术后甲状旁腺功能减退症是由于意外切除甲状旁腺或术中损伤甲状旁腺和/或其血液供应所致²³，表现为可逆性低钙血症，常伴高磷血症以及 PTH 水平不成比例地偏低。甲状腺全切术后多达 30% 的患者可出现一过性甲状旁腺功能减退症²⁴。

慢性甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能通常在术后最初的数天内恢复，但也可能需要数月时间才能恢复²⁵。如果这种情况持续超过 6 个月，通常定义为慢性（或永久性）甲状旁腺功能减退症。慢性甲状旁腺功能减退症最常见的病因是手术，约占所有病例的 75%²⁶。颈部手术后早期检测血清钙和 PTH 水平是永久性术后甲状旁腺功能减退症的良好预测因子。

甲状旁腺功能减退症是自身免疫性多内分泌腺病综合征 1 型（autoimmune polyendocrine syndrome type 1，APS1）的典型组成部分，APS1 也称为自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层发育不良综合征（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome，APECED）。这种常染色体隐性遗传病是由自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）基因的功能缺失型突变所致^27-28，该基因编码一种在胸腺中表达并参与自身反应性免疫细胞阴性选择的蛋白²⁹。

家族性孤立性甲状旁腺功能减退症（familial isolated hypoparathyroidism，FIH）是无复杂疾病特征的遗传性甲状旁腺功能减退症。PTH 基因突变相对少见。它们可损害前甲状旁腺激素原的易位和/或裂解，进而损害其运输和分泌，并导致细胞应激反应^30-35。FIH 的分子遗传学机制具有多样性，包括 PTH、转录因子胶质细胞缺失基因 2（glial cell missing 2，GCM2）和转录因子 SOX3 基因突变³⁶。X 连锁甲状旁腺功能减退症是一种罕见疾病，与 X 染色体上 SOX3 基因附近的缺失插入突变有关，该基因可能在甲状旁腺发育中起关键作用³⁷。

常染色体显性遗传低钙血症（autosomal dominant hypocalcemia，ADH）是遗传性甲状旁腺功能减退症最常见的原因之一，包括 1 型（ADH1）和 2 型（ADH2），两者具有不同的分子病因。

常染色体显性遗传低钙血症 1 型

ADH1 更为常见，由钙敏感受体的激活突变所致³⁸。这些突变导致 CASR 对细胞外钙的敏感性升高，从而在低于正常所需的血钙水平下抑制 PTH 分泌。ADH1 可散发性出现，也可表现为常染色体显性遗传病。一些突变会增加受体对细胞外结构域钙结合的反应性，其他突变则会增加细胞表面 CASR 的表达，或改变受体对钙调蛋白（calmodulin，CaM）等细胞内结合配体的亲和力³⁹。CASR 细胞外结构域的晶体结构预测显示，一些激活突变可能影响 L-氨基酸的协同结合，这会诱导构象转换，从而降低细胞外钙激活的阈值^39-40。

常染色体显性遗传低钙血症 2 型

ADH2 是一种由 GNA11 基因突变引起的罕见疾病，该基因编码 G11（CASR 使用的一种细胞内信号分子）的 α 亚基^41-45。这些突变可诱导 G11 功能获得，并导致类似于钙敏感受体激活突变的后果^41-42,44。

22q11.2 缺失综合征

22q11.2 缺失综合征又称 DiGeorge 综合征 1 型，是一种相对常见的常染色体显性遗传病，由 22 号染色体的杂合微缺失所致⁴⁶。甲状旁腺发育所必需的转录因子 TBX1 缺失被认为是导致该综合征患者出现甲状旁腺功能减退症的原因⁴⁷。

HDR

甲状旁腺功能减退、感音神经性耳聋、肾发育不良（hypoparathyriodism，sensory neural deafness，renal dysplasia，HDR）综合征是一种常染色体显性遗传病，由 GATA3（一种在甲状旁腺器官形成中起重要作用的转录因子）功能缺失型突变所致⁴⁸。

Kenny-Caffey 综合征

该综合征的常染色体隐性遗传型（1 型）是由微管蛋白特异性分子伴侣 E（tubulin-specific chaperone E，TBCE）突变所致⁴⁹，而常染色体显性遗传型（2 型）则是由 FAM111A 突变所致⁵⁰。这两种基因的产物可能参与了甲状旁腺的胚胎发育。

高镁血症罕见，最常发生在肾衰竭和/或给予外源性镁（例如治疗早产时）的情况下。与钙相似，镁可作为 CASR 的激动剂，但效力低 2~3 倍^51-52。在甲状旁腺中，CASR 的激活会抑制 PTH 分泌。加上活化的 CASR 在其他组织中的功能（包括在肾脏中可减少钙重吸收），高镁血症可导致功能性甲状旁腺功能减退症和低钙血症。补充硫酸镁治疗早产或妊娠毒血症的孕妇可出现 PTH 降低和明显的低钙血症^53-56。因此，要纠正低钙血症，必须纠正高镁血症。

低镁血症与高镁血症一样，也会损害 PTH 分泌，导致外周 PTH 抵抗和发生低钙血症^57-59。低镁浓度可能通过直接刺激 CASR 下游 G 蛋白活化在细胞内发挥作用。需要找出低镁血症的病因并加以处理⁶⁰。

低镁血症最常见的病因可能是胃肠道、肾脏和代谢性疾病的并发症，如消化道吸收减少（低膳食摄入、腹泻、脂肪泻、酒精中毒）、器官或细胞的螯合作用（急性胰腺炎、骨饥饿综合征、再喂养综合征、大量输血）和经肾丢失（范科尼综合征、肾小管坏死、糖尿病）⁶⁰；也可能是药物（如利尿剂、质子泵抑制剂）的副作用⁵⁷。罕见情况下，它与直接破坏镁稳态维持的遗传疾病有关⁶¹。

多种遗传疾病可同时导致低镁血症和低钙血症⁶²。密封蛋白-16 和-19 突变会抑制肾升支粗段中钙和镁的重吸收，导致家族性低镁血症合并高钙尿症和肾钙盐沉着症（familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，FHHNC）^63-66。尽管 PTH 水平升高，但仍会发生低钙血症，这表明肾脏钙消耗是该病中血清钙水平降低的原因。FHHNC 是一种进展性疾病，可导致肾钙盐沉着症和终末期肾脏病。

低镁血症继发低钙血症（hypomagnesemia with secondary hypocalcemia，HSH）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由肾脏镁转运蛋白 TRPM6 突变所致，该蛋白负责镁的肠道吸收和肾脏重吸收^67-69。HSH 患者存在继发于显著低镁血症的 PTH 水平降低。

假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparat-hyroidism，PHP）是一种 PTH 抵抗性疾病，最早由 Fuller Albright 于 1942 年报道⁷⁰。PHP 可根据疾病的分子特征分为 PHP1a 型和 PHP1b 型，即 编码 G 蛋白 Gsα 亚基（GNAS）遗传或表观遗传突变是经典类型。母源等位基因的失活突变（PHP1a）^71-75或使其失活的甲基化变化（PHP1b）^76-78 导致 Gsα 功能缺失，并导致这些组织中对 PTH 抵抗。

PHP 的典型特征是低钙血症伴高磷血症和血清 PTH 升高，但也可发生对其他激素 [如促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）] 的抵抗，是否存在其他特征取决于疾病的遗传或表观遗传原因^79-80。GNAS 在大多数组织中呈双等位基因表达，但在近端肾小管、性腺、甲状腺和垂体中仅表达母源等位基因⁸¹。携带父源等位基因失活突变［假性假甲状旁腺功能减退症（pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP）］的患者存在 AHO，但缺乏对 PTH 和其他激素的标志性抵抗，而后者是 PHP 的特征性表现⁸²。因为近端肾小管中仅表达母源等位基因，所以 PPHP 患者维持正常的 PTH 调节的矿物质稳态。这种基因组印记模式使同一家系的成员有可能罹患 PHP 或 PPHP，具体取决于该性状遗传自母亲还是父亲⁷³。（详细内容参考「假性甲状旁腺功能减退症」）

甲状旁腺功能减退症的罕见原因包括影响甲状旁腺的浸润性疾病，如肝豆状核变性、血色病和肿瘤浸润⁸³。已经报告了少数放射性甲状旁腺功能减退症病例，但甲状旁腺对辐射的耐受性相对较高⁷⁹。

维生素 D 缺乏症

维生素 D 缺乏症（定义为血清 25（OH）D≤20 ng/mL）的主要原因包括膳食维生素 D 摄入不足和日光照射不足；其他可能原因包括药物（如治疗癫痫的药物^84-86）、吸收不良⁸⁷、儿童肥胖⁸⁸和慢性肾脏病⁸⁹。维生素 D 缺乏症通常会因为血清钙降低而导致 PTH 升高（继发性甲状旁腺功能亢进症）。PTH 升高可导致尿磷丢失，从而导致低磷血症⁹⁰。典型生化特征是钙正常偏低伴 PTH 升高和低磷血症。重度维生素 D 缺乏症（<10 ng/mL）可导致生长期儿童佝偻病或成人骨软化症。（详细内容参考「营养性佝偻病」和「维生素D缺乏性骨软化症」。）

1-α 羟化酶（CYP27B1）活性受损

维生素 D 依赖性佝偻病 1 型（vitamin D dependent rickets type 1，VDDR-1）也称为假性维生素 D 缺乏性佝偻病（pseudovitamin D deficiency ricket，PDDR），这些患者携带可减弱 1-α 羟化酶表达或活性的纯合子（或复合杂合子）突变，而 1-α 羟化酶可将 25（OH）D 转化为 1，25-二羟基维生素 D（1，25-dihydroxyvitamin D，1，25（OH）₂D）⁹¹。该病的标志性特征是 25（OH）D 水平正常但 1，25（OH）₂D 水平降低甚至检测不到，这可以区分 VDDR-1 与其他类型的维生素 D 缺乏症⁹²。

维生素 D 受体功能缺失

已经报告过维生素 D 受体（vitamin D receptor，VDR）纯合子功能缺失突变，但非常罕见^93-95。这些突变会导致维生素 D 依赖性佝偻病 2 型（vitamin D dependent rickets type 2，VDDR 2），又称遗传性维生素 D 抵抗性佝偻病（hereditary vitamin D resistant ricket，HVDRR），其特征是靶器官对 1，25（OH）₂D 产生抵抗，导致低钙血症、早发性佝偻病、继发性甲状旁腺功能亢进症和某些病例的脱发。这些患者的 1，25（OH）₂D 水平升高，而 25（OH）D 水平通常正常⁹⁶。

骨吸收受损

地舒单抗和静脉双膦酸盐等有效阻断骨吸收的药物可导致低钙血症，特别是当维生素 D 水平不足、口服钙摄入或吸收量较低或患者患有干扰 PTH-矿物质平衡的其他疾病（如慢性肾脏病）时更是如此^97-99。通过在治疗过程中适当监测患者的血清钙并补充钙和维生素 D 作为预防措施，可以控制这种不良副作用⁹⁸。

骨饥饿综合征

骨饥饿综合征以低钙血症为特征，通常程度较重，可在甲状旁腺功能亢进症患者的甲状旁腺切除术后或甲状腺功能亢进症患者的甲状腺切除术后发生²³。病因为大量钙流入骨骼导致类骨质矿化。（详细内容参考「骨饥饿综合征」）

危重疾病

低钙血症在危重疾病期间或术后很常见，通常为轻度^100-101。认为其原因与多方面因素有关，包括与 PTH 分泌和 1，25（OH）₂D 生成受损以及 PTH 终末器官抵抗性相关的循环细胞因子的影响¹⁰²。危重病期间或大手术后 PTH-维生素 D 轴受扰动，或急性胰腺炎期间释放出的脂肪酸与钙发生皂化作用，也可能诱发低钙血症^22,103。

其他

药物可通过螯合或沉淀钙［例如，大量输血中的柠檬酸盐、磷酸盐给药、膦甲酸、乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）］、加速维生素 D 的酶处理（例如，抗惊厥药）、降低 PTH 敏感性（例如，硫酸镁、降钙素）、增加 CASR 的敏感性（西那卡塞）或增加钙排泄（袢利尿剂）导致低钙血症¹⁰⁴。