高原肺水肿

1、在高山或高海拔地区，当攀登至高原时，随着气压和环境氧分压下降，动脉氧分压以及经脉搏血氧仪测量的氧饱和度（SpO₂）会降低。由于个体间在低氧通气反应及其他缺氧生理反应上存在差异，特定海拔下的正常 SpO₂会降至一个范围（图 1）^3-4。循环系统通过多种方式调整，以在这种低氧状态下确保向组织供应充足氧气。由于这些适应机制，呼吸、心输出量和心率都会增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）活性增强，进而导致血压升高⁵。

2、此外，交感神经系统的激活也会使心输出量和心率增加。因此，在高海拔地区，内皮细胞适当释放一氧化氮对维持血管张力和血压至关重要⁶。

3、高原肺水肿（HAPE）主要由肺动脉压升高和缺氧性肺血管收缩进一步引起毛细血管壁出现渗漏而发生的（见图 2）。肺动脉高压可归因于两种不同的机制⁵：

(1) 在动脉血管收缩轻微的区域，由于肺血管收缩不均匀，会导致流向毛细血管的血流过多。

(2) 由于肺静脉处由缺氧诱导的收缩，在液体滤过区域更下游的部位会出现阻力增加⁵。

1、研究显示，进入高海拔后，唾液及血中的皮质醇、醛固酮、孕酮均呈下降趋势（短期即可出现）^7-9。

2、急性高山病（AMS）患者醛固酮水平反而更高¹⁰；AMS 恢复期运动后皮质醇仍高于对照^10-11。

3、血皮质醇 325 nmol/L 在高海拔应激状态下可能提示“相对肾上腺功能不全”¹²。

1、活性氧（ROS）与氧化应激的作用

(1) 短期和长期暴露于低压性缺氧环境都会导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，从而引发氧化应激。

(2) 在需氧细胞中，当产生的自由基和活性中间体数量超过系统的中和能力时，就会破坏氧化还原状态，影响生理功能。无论是在常氧还是缺氧条件下，正常的细胞内代谢以及胞质酶系统都会生成 ROS。两者的主要区别在于：在不同情境下 ROS 的生成量是低、正常还是过量，以及这种差异如何影响各种生理状态和机体功能¹³。由于一氧化氮（NO）的酶促合成依赖于氧的供应，而缺氧环境中（尤其是伴随体力活动时）反而会促使 ROS 生成增加，因此在高海拔地区，NO 的可利用性被证实会降低^14-15。

(3) 研究发现慢性缺氧（CH）和间歇性缺氧（IH）会增加颈动脉体中促红细胞生成素（EPO）及其受体（EPOr）的表达，且 CH 组的 EPO 表达在第 14 天达到更高水平，CH 和 IH 组的 EPOr 的转录在均有显著增加¹⁶。

(4) 急性高原病（AMS）的主要诱因是海拔迅速升高所致的急性缺氧^17-20。低压环境的影响相对较小。。

2、缺氧诱导因子通路

(1) 缺氧会激活细胞内的缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）通路（见图 3）。

(2) HIF-1 和 HIF-2 是转录因子，由一个恒定表达的 α 亚基（HIF-1α，又称芳香烃核转运蛋白 ARNT）和一个受氧调控的 β 亚基（HIF-1β 或其细胞特异性表达的变体 HIF-2β）组成²¹。

(3) 在常氧条件下，依赖氧发挥功能的 α 亚基会发生羟基化，进而被蛋白酶体降解；而在缺氧条件下，羟基化受到抑制，α 亚基在细胞内积累。HIF 通过激活多种基因来维持组织氧供，发挥关键作用。

3、促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）的调控

(1) 缺氧或高海拔暴露会增加 EPO 和 VEGF 的转录，分别刺激红细胞生成和血管生成^22-23。

(2) HIF 在缺氧时还会调节糖酵解代谢，降低线粒体的氧需求²⁴。例如，高海拔地区血脑屏障（BBB）的破坏可能与炎症、ROS 相关的膜不稳定以及局部 HIF 和 VEGF 的激活有关²⁵。

(3) 高原肺水肿（HAPE）是一种非心源性肺水肿，由缺氧导致肺动脉和毛细血管内压力显著升高引起，高压会导致肺泡毛细血管非炎性出血性渗漏，随后引发炎症反应^26-27。

(4) 尽管 HAPE 与肺动脉压升高相关，但研究发现过度的缺氧性肺血管收缩本身对 HAPE 易感性的预后价值不强²⁸。由此可推断，HAPE 易感者可能因一氧化氮生成或生物利用度不足，对缺氧产生异常增强的肺血管反应，这种缺陷可能与氧化应激水平升高有关，且可能受未明确的遗传易感性影响²⁹。