Cockayne综合征

1、Cockayne 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由 DNA 修复障碍而导致多系统退行性损害，以发育落后、生长迟缓、早衰、光敏感及小头畸形为主要特征，常伴多系统损害。

2、Cockayne^[1]在 1936 年首次报道了 1 例“侏儒伴视网膜萎缩和耳聋”的患儿，CSA（ERCC8）与 CSB（ERCC6）分别在 1992 年、1995 年被确定为 Cockayne 综合征的主要致病基因^[2-3]。早发型（Ⅱ 型）、晚发型（Ⅲ 型）与最初描述的经典型具有相同的细胞学缺陷^[4]。

3、Cockayne 综合征表型为一个连续而重叠的谱系，从重到轻依次为脑－眼－面－骨综合征（Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome，COFS）、Cockayne 综合征 Ⅱ 型、Ⅰ 型、Ⅲ 型及紫外线敏感综合征^[5]。极少数患者同时具有 Cockayne 综合征和着色性干皮病表型，称为着色性干皮病－Cockayne 综合征型^[6]。

1、分子遗传学特点

（1）Cockayne 综合征的主要致病基因为 CSB 和 CSA，其中 CSB 突变约占 65%，CSA 突变约为 35%^[7]。已报道 97 种 CSB 突变和 43 种 CSA 突变与 Cockayne 综合征相关（Human Gene Mutation Database）。CSB 编码的 DNA 剪切修复蛋白 ERCC 6 主要参与紫外线照射诱发的 DNA 损伤修复。CSA 编码高度保守的 WD 40 重复序列蛋白^[8]。

（2）XPB（ERCC3）、XPD（ERCC2）、XPF（ERCC4）和 XPG（ERCC5）突变的 Cockayne 综合征患者具有严重的光敏性及皮肤癌风险，表现为严重的体格和神经损害。COFS 是 Cockayne 综合征最严重的亚型，由 ERCC1、XPD、XPG 及 CSB 突变致病。着色性干皮病－Cockayne 综合征型主要由 XPB、XPD、XPF 及 XPG 基因缺陷致病。紫外线敏感综合征由 CSA、CSB 及 UVSSA 突变致病。

2、分子遗传学机制

因为 CSB、CSA 编码的蛋白在转录偶联的核苷酸切除修复中起重要作用，CSA 编码高度保守的 WD 40 重复序列蛋白，该蛋白 ERCC6 编码的 CSB 蛋白互相作用，以增强RNA聚合酶II的转录因子II单位。CSB蛋白是一种参与转录活性基因有修复的解旋酶。CS细胞在核苷酸切除修复的亚通路（称为转录偶联修复）中存在缺陷，活性基因转录链的损伤通过此亚通路快速优先修复。因此，在CS细胞中，活性基因损伤以与大多数DNA相同的相对较慢速度进行修复。所以该基因缺陷易导致 Cockayne 综合征患者的皮肤光敏感，但患者同时出现生长迟缓和神经退行性变的具体分子机制尚不清楚^[9]。

3、基因型－表型关系

早期对 CSA、CSB 与 Cockayne 综合征亚型的研究未发现显著的基因型－表型相关性。

国外资料显示，日本 Cockayne 综合征的发病率为 1/277 万，西欧为 1/270 万^[10-11]，我国尚无统计学报道。现就 Cockayne 综合征的临床与遗传学研究进展进行综述。

临床分类

1、COFS；

2、Cockayne 综合征 Ⅰ 型；

3、Cockayne 综合征 Ⅱ 型；

4、Cockayne 综合征 Ⅲ 型；

5、紫外线敏感综合征；

6、着色性干皮病－Cockayne 综合征型。