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副肿瘤天疱疮

文献评审 2024-01-09·最新修订 2024-01-30

王露审核专家
皮肤科四川省妇幼保健院
齐淑贞审核专家
皮肤科中国医学科学院皮肤病医院

基础知识

定义

副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）是天疱疮的一个亚型，又称副肿瘤性自身免疫性多器官综合征（paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome，PAMS）。它是一种与肿瘤相关的致死性自身免疫性大疱性疾病。临床表现为严重的黏膜（特别是口腔黏膜）损害和多形性的皮肤损害。

病因

副肿瘤性天疱疮是一种自身免疫性疾病。其发生与肿瘤密切相关，尤其是淋巴组织增生性肿瘤如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Castleman 病（Castleman's disease），胸腺瘤等，其他肿瘤如腹膜后肉瘤、恶性黑色素瘤，胰腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌等也有报道。

约 2/3 的病例在皮损出现前已发现良性或恶性肿瘤，这类肿瘤通常是非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病；

约 1/3 的患者皮损发生后肿瘤才被检测到，如 Castleman 病、腹部淋巴瘤、胸腺瘤、腹膜后肉瘤。

发病机制

副肿瘤性天疱疮自身抗原存在于细胞桥粒和半桥粒处，包括 Dsg3 和 Dsg1、包斑蛋白和周斑蛋白、桥粒斑蛋白Ⅰ 和桥粒斑蛋白Ⅱ、BP180、BP230（大疱性类天疱疮抗原 1，bullous pemphigoid antigen 1，BPAG1，相对分子质量 230000）、网蛋白、广谱蛋白酶抑制剂 α2 巨球蛋白样 1 蛋白等。自身抗体可沉积于上皮细胞间和基底膜带，也可在患者血清中检出。

副肿瘤性天疱疮患者血清内含有一组针对上述靶抗原的 IgG 自身抗体。多项研究表明这些自身抗体是由共存的肿瘤直接产生的，在副肿瘤性天疱疮的发病中发挥重要作用。不同种族背景的人群对于副肿瘤性天疱疮的易感性也可能不同。

副肿瘤性天疱疮的具体发病机制尚未明确，细胞免疫和体液免疫均参与其中。研究者提出多种关于该病发病机制的假说。相关病因目前有四个学说。

交叉反应学说：患者体内产生抗肿瘤抗原的抗体，该抗体与皮肤中的抗原交叉反应而致疾病。

细胞免疫学说：观察表明 PNP 患者的典型皮疹之一是扁平苔藓和多形红斑样皮损，这些苔藓样皮疹的病理学基础是真皮上部单一核细胞呈苔藓样浸润，表皮基底细胞液化变性，单个角质形成细胞坏死。

表位扩散学说：表位扩散是初次免疫应答或炎性过程导致组织损伤，使一些“隐蔽”抗原暴露于免疫系统，从而激发继发性免疫应答。

细胞因子学说

部分 Castleman 瘤患者白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平明显增高，而且 IL-6 显著升高患者呈渐进性的临床过程。切除肿瘤后，自身免疫及炎性反应恢复正常的过程与 IL-6 浓度变化平行。

另一个参与 PNP 免疫反应的细胞因子是干扰素-α（interferon-α，IFN-α），有人报道以 IFN-α 治疗肿瘤，患者全身黏膜发生皮疹并确诊为 PNP，因而推测 INF-α 可能与 PNP 发病有关。

流行病学

普遍认为 PNP 是一种罕见病，但尚不知其具体发病率和患病率。

人口统计学表明，PNP 最常累及 45-70 岁的成人¹。但 PNP 也可能发生于儿童^2-4。男女均可受累。PNP 的种族、民族或地理环境差异尚不明确。

PNP 发生率可能在逐渐降低

（1）抗 CD20 单克隆抗体治疗（如利妥昔单抗）在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中的应用增加，可能促进了 PNP 的减少。

（2）由于 PNP 的临床表现因接受治疗发生了改变（抑制 B 细胞介导的水疱），对 PNP 的识别减少。

（3）由于恶性肿瘤患者更早开始接受有效的治疗，PNP 发生率出现真正的减少⁵。

PNP 致死率高达 90%。

组织病理学

上皮内发生棘层松解（口腔黏膜明显），裂隙或水疱均在紧靠基底细胞层的上方，疱底的基底细胞形成墓碑样结构。

上皮各层和皮肤附件均可出现坏死的角质形成细胞、若在棘层松解区出现则是对副肿瘤性天疱疮的重要提示。

界面皮炎（interface dermatitis）是副肿瘤性天疱疮的常见表现，界面空泡改变及真皮浅层血管周围有不同程度淋巴细胞浸润。伴有或不伴有棘层松解，不同程度的炎症细胞移入表皮层（与角质形成细胞坏死有关）。可出现坏死的卫星细胞（位于坏死角质形成细胞旁的淋巴细胞）。

基底细胞层液化变性（口腔黏膜易见），可和棘层松解并存或单独发生。

固有层血管周围淋巴细胞浸润，有时呈苔藓样改变，早期水肿，晚期可能表现轻微的纤维化。

诊断

临床表现口腔表现口腔黏膜损害常为首发的临床表现，PNP 的典型症状为重度糜烂性口腔黏膜炎（图 1）。几乎所有患者都会出现口腔病变的症状。口腔病变的临床表现可能包括从红斑、苔藓样网状病变和糜烂性病变，到累及唇、舌、脸颊和牙龈或整个口腔的弥漫性疼痛口腔炎伴出血等一系列症状⁶。与大多数寻常型天疱疮患者不同的是，PNP 通常累及整个口腔（全口炎），导致唇部易出血（更类似于重度多形性红斑或斯

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
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治疗
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其他
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参考文献

文献评审日期：2024-01-09

1. Czernik A, Camilleri M, Pittelkow MR, et al. Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: 20 years after. Int J Dermatol. 2011 Aug;50(8):905-14. doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.04868.x.

2. Mimouni D, Anhalt GJ, Lazarova Z, et al. Paraneoplastic pemphigus in children and adolescents. Br J Dermatol. 2002 Oct;147(4):725-32. doi: 10.1046/j.1365-2133.2002.04992.x.

3. Lane JE, Woody C, Davis LS,et al. Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome (paraneoplastic pemphigus) in a child: case report and review of the literature. Pediatrics. 2004 Oct;114(4):e513-6. doi: 10.1542/peds.2004-0436.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

肖蕊（西安交通大学口腔医学院）、周蜀韵、余自力（武汉大学口腔医院）

副肿瘤天疱疮

文献评审 2024-01-09·最新修订 2024-01-30

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基础知识

定义

病因

约 2/3 的病例在皮损出现前已发现良性或恶性肿瘤，这类肿瘤通常是非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病；

约 1/3 的患者皮损发生后肿瘤才被检测到，如 Castleman 病、腹部淋巴瘤、胸腺瘤、腹膜后肉瘤。

发病机制

副肿瘤性天疱疮的具体发病机制尚未明确，细胞免疫和体液免疫均参与其中。研究者提出多种关于该病发病机制的假说。相关病因目前有四个学说。

交叉反应学说：患者体内产生抗肿瘤抗原的抗体，该抗体与皮肤中的抗原交叉反应而致疾病。

表位扩散学说：表位扩散是初次免疫应答或炎性过程导致组织损伤，使一些“隐蔽”抗原暴露于免疫系统，从而激发继发性免疫应答。

细胞因子学说

流行病学

普遍认为 PNP 是一种罕见病，但尚不知其具体发病率和患病率。

人口统计学表明，PNP 最常累及 45-70 岁的成人¹。但 PNP 也可能发生于儿童^2-4。男女均可受累。PNP 的种族、民族或地理环境差异尚不明确。

PNP 发生率可能在逐渐降低

（1）抗 CD20 单克隆抗体治疗（如利妥昔单抗）在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中的应用增加，可能促进了 PNP 的减少。

（2）由于 PNP 的临床表现因接受治疗发生了改变（抑制 B 细胞介导的水疱），对 PNP 的识别减少。

（3）由于恶性肿瘤患者更早开始接受有效的治疗，PNP 发生率出现真正的减少⁵。

PNP 致死率高达 90%。

组织病理学

上皮内发生棘层松解（口腔黏膜明显），裂隙或水疱均在紧靠基底细胞层的上方，疱底的基底细胞形成墓碑样结构。

上皮各层和皮肤附件均可出现坏死的角质形成细胞、若在棘层松解区出现则是对副肿瘤性天疱疮的重要提示。

基底细胞层液化变性（口腔黏膜易见），可和棘层松解并存或单独发生。

固有层血管周围淋巴细胞浸润，有时呈苔藓样改变，早期水肿，晚期可能表现轻微的纤维化。

诊断

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文献评审日期：2024-01-09

1. Czernik A, Camilleri M, Pittelkow MR, et al. Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: 20 years after. Int J Dermatol. 2011 Aug;50(8):905-14. doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.04868.x.

2. Mimouni D, Anhalt GJ, Lazarova Z, et al. Paraneoplastic pemphigus in children and adolescents. Br J Dermatol. 2002 Oct;147(4):725-32. doi: 10.1046/j.1365-2133.2002.04992.x.

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发病机制

流行病学

组织病理学

诊断

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