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胆汁反流性胃炎

文献评审 2023-04-12·最新修订 2023-04-12

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院

基础知识

定义

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis， BRG）是慢性胃炎的一种特殊类型，以反流和炎症为特征，当继发（手术）或原发（神经、体液、内分泌）因素导致含有胆酸、溶血磷脂酰胆碱、胰酶的大量十二指肠液反流入胃时，则会破坏胃黏膜并引起胃黏膜炎症，可导致胃黏膜腺体萎缩，向肠上皮化生、不典型增生甚至癌变进展。

病因

胃肠道手术

1、胃大部切除术、幽门成形术、迷走神经切断术后等¹

幽门管具有 1.5 cm 高压带，使胃比十二指肠压力高 5 mmHg，上述手术破坏了幽门管高压带的解剖结构，使十二指肠压力高于胃，造成十二指肠内容物频繁、大量、持久地反流至胃，引起胃黏膜炎症。

2、Roux-en-Y、毕Ⅰ式、毕Ⅱ式三种吻合术式^2-4

Roux-en-Y 吻合与其它吻合方式相比，胆汁反流的发生率较低，而由于毕Ⅱ式术后胃腔是胆汁进入下段肠腔的必经之路，胆汁反流发生几率较高。

胆囊疾病

1、生理状态

胃肠收缩活动具有特定的周期性和规律性变化，这种变化称为消化间期移行性运动复合波（migrating motorcomplex，MMC）。MMC 分为四相：Ⅰ相：无收缩；Ⅱ相：不规律收缩；Ⅲ相：规律、高频、高幅收缩；Ⅳ相：收缩快速衰减⁵。MMCⅡ相和Ⅲ相末期可出现生理性十二指肠逆蠕动，此时少量的胆汁不会对胃黏膜造成损害。

2、胆囊疾病

（1）胆道系统、oddi 括约肌、神经体液内分泌系统三者的正常运行保证了胆汁的规律排放⁶。当机体存在上述疾病时，胆道系统的充血、水肿、疼痛会刺激周围组织引起迷走神经兴奋，一方面导致胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MTL）等胃肠激素分泌增加，引起胃肠蠕动紊乱，另一方面消化间期 oddi 括约肌舒张，导致排入十二指肠的胆汁增多，以上两种机制共同促使胆汁反流的发生⁷。

（2）研究表明，患有胆囊疾病的人更容易发生BRG^8-9。作为胆汁储存和浓缩的器官，胆囊发挥其功能会使肝脏分泌的胆汁大约只有20%~25%直接进入肠道。在胆囊结石和胆囊息肉的患者中，由于胆囊对水的吸收减少，进入十二指肠内的胆汁量增加¹⁰。

3、胆囊切除术

（1）病人因储存、浓缩胆汁的生理结构消失，胆总管压力升高，胆汁大量、无规律地排入十二指肠，产生持续的液体流，超过了十二指肠的清除能力¹¹，在 MMCⅡ相和Ⅲ相末期反流入胃。

（2）胆囊切除术后 GAS、MLT、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、P 物质（substance P，SP）等激素水平改变，更容易引发胃肠蠕动功能紊乱，导致胆汁逆流入胃¹²。

（3）胆囊和十二指肠之间的直接神经通路在术后发生损伤可能会导致 Oddi 括约肌功能障碍¹³，从而导致十二指肠胃反流。

（4）也有学者报道，胆汁反流的发生与胆囊切除术无关¹⁴。

精神心理因素

1、生活压力、焦虑、抑郁等。

（1）Agostini 等¹⁵发现生活压力、焦虑等精神心理因素会影响内脏敏感性和胃肠动力。

（2）在内镜检查中，焦虑者的胃黏膜糜烂呈纵行分布，而抑郁者呈环状分布。

2、胆汁反流引起的不适症状也会造成精神压力，从而导致恶性循环。

（1）Yang 等人¹⁶所指出的，反流患者的焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）得分均显著高于健康人。

（2）张举垚等¹⁷运用症状自评量表评定 BRG 病人精神心理状况，结果显示 BRG 病人躯体化、强迫症状、焦虑、抑郁、人际关系、敌对性、恐怖、偏执、精神病性等 9 个因子评分均高于对照组，且评分越高，反流程度可能越重。

3、异常的情绪活动和压力通过脑-肠轴的反馈作用调节胃肠激素的合成与释放，从而导致胃十二指肠协调运动障碍¹⁸。

MLT、CCK 和促胰液素等这些调节胆囊、胆管和胃肠运动的激素，由胃肠神经、自主神经、中枢神经等多种神经递质介导产生，因在脑和胃肠道双重分布，称为脑肠肽¹⁹。异常的精神心理变化可对大脑边缘系统造成不良刺激，从而通过脑-肠轴影响脑肠肽的分泌，导致胃肠蠕动紊乱及胆汁排放异常，引起 BRG 的发生。

幽门螺杆菌感染（Helicobacter pylori，H. pylori）

H.pylori 是否在 BRG 中起致病作用目前尚有争议。先前的研究得出了不同的结论，这可能是因为这些研究纳入的病例数量较少。

1、Manifold²⁰认为 H. pylori 感染与胆汁反流是两个互相独立的状态。

2、研究²¹发现 H. pylori 阳性的 BRG 病人胃腔内胆汁酸浓度远高于 H. pylori 阴性的 BRG 病人，且胃黏膜损伤更严重。由于碱性胆汁使胃内 pH 值升高，以及损伤粘液-碳酸氢盐屏障，都能够影响和破坏 H.pylori 的生存以及定环境，同时，高浓度的胆汁酸可以直接杀死 H.pylori ²²。因此，BRG 患者的 H.pylori 感染率是降低的。

3、多数研究者认为 H. pylori 感染可显著增加胆汁反流的程度，是加重 BRG 胃黏膜损伤的一个重要因素^23-24。一些学者认为，H.pylori 感染在 BRG 患者中的发生率与正常人相似或超过正常人²⁵。研究²⁶表明，H. pylori 阳性病人血浆中 GAS 高于 H. pylori 阴性病人，高水平的 GAS 可引起胃-幽门-十二指肠运动失调，降低胃窦蠕动，导致过量的十二指肠液反流入胃。

其他因素²⁷

1、糖尿病

病人常因胃肠植物神经受损发生糖尿病性胃轻瘫，导致胃排空延迟，易发生胆汁反流。糖尿病胃轻瘫的发病机制国内外均已有研究。

（1）长期高血糖可引起自主神经功能紊乱，从而使胃张力降低、胃蠕动缓慢，导致胃排空延迟和胃-幽门-十二指肠动力学异常，从而延长了胆汁在胃内的停留时间，导致了十二指肠胃反流的发生²⁸。

（2）糖尿病微血管病变显著减少了胃黏膜的血流量，导致胃蠕动减慢，专家推测这可能也是胃轻瘫的原因之一²⁹。

2、肝炎、胰腺炎

病人各种消化酶产生减少，消化功能下降，胃窦-幽门-十二指肠协同运动失调，不能及时清除反流入胃的胆汁。

3、消化性溃疡

病人幽门或球腔变形，导致幽门关闭不全，胆汁易向胃腔反流。

4 、吸烟、酗酒

吸烟和饮酒，不仅损伤胃黏膜，还会使幽门括约肌松弛，导致胆汁通过松弛的幽门逆流至胃内³⁰。

5、年龄、性别

（1）以 30-50 岁发病居多³¹。

（2）与女性相比，男性患 BRG 的可能性较小³²。

（3）总体而言，BRG 在年轻女性中发病率最高。

6、不良生活习惯

（1）喜欢甜食或粗粮的人更容易患 BRG。甜食可以刺激胃酸和激素的分泌，例如胰高血糖素和胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK），从而抑制胃的运动和收缩¹⁹。至于粗粮，胃底的松弛会减缓胃排空，从而削弱胃清除胆汁的能力。

（2）BRG 病人常存在餐后缺乏运动、夜间加餐等，加强运动可改善症状。

7、便秘

病人胃肠动力差，易发生胆汁反流。

8、阿片类药物

在胃肠道的分布比例较高，长期口服可引起阿片类药物相关的肠功能紊乱（opioid-induced bowel dysfunction，OIBD），增加胆汁反流的可能³³。

表 1 汇总了胆汁反流性胃炎的病因及发病机制。

表 1 胆汁反流性胃炎病因及相关发病机制汇总

病因	相关发病机制
胃肠道手术	胃肠道手术破坏了幽门的解剖结构，使胃内压力低于十二指肠
胆囊疾病	胆囊疾病可影响胃肠激素的分泌，导致胆汁排放异常
精神心理因素	精神心理因素可通过肠脑轴影响脑肠肽分泌，引起胃肠蠕动素乱
H. pylori感染	具体机制尚无定论，可能与高水平的GAS引起胃-十二指肠运动失调有关
其他
糖尿病	糖尿病病人胃肠植物神经受损可发生糖尿病性胃轻瘫，导致胃排空延迟
肝炎、胰腺炎	各种消化酶产生减少，消化功能下降，胃-十二指肠协同运动失调
消化性溃疡	幽门或球腔变形，导致幽门关闭不全，使胆汁反流入胃的机会增加
不良生活习惯	吸烟、饮酒、缺乏运动等可导致BRG,具体机制尚不明确
便秘	可能与便秘病人胃肠动力差有关
阿片类药物	阿片类药物可减少胃酸的分泌，减慢胃肠蠕动，增加BRG发生的可能

BRG: 胆汁反流性胃炎; H. pylori: 幽门螺杆菌; GAS: 胃泌素

发病机制

反流的发生机制

主要是由胃十二指肠运动障碍、胃十二指肠激素紊乱或外科手术引起。其前提和基础是十二指肠的反向收缩运动和幽门管的开放。胃肠激素，例如胃泌素、缩胆囊素和促胰液素，通过影响胃酸的分泌以及调节胃的运动在反流中发挥重要作用³⁴。研究证实，与健康人相比，胆汁反流患者的胃动素（motilin，MTL）浓度几乎没有变化，并且没有峰值，这就证明了激素与反流之间的关系³⁵。对于手术而言，它不仅破坏了胃的正常生理结构，而且使患者失去了幽门括约肌的抑制反流作用，从而引起十二指肠胃反流。

胆汁对胃黏膜的损伤作用

当胆汁酸浓度>2.0 mmol/L 时即有胃黏膜损伤，关于胆汁损伤胃黏膜机制存在以下观点：

（1）胆汁中的次级胆汁酸和游离胆汁酸反流入胃，可破坏上皮细胞的脂蛋白层，导致胃黏膜屏障受损，使 H⁺逆向弥散，刺激肥大细胞产生组胺，从而引起胃黏膜充血等变化；

（2）胰液中的磷脂酶 A ₂ 与胆汁中卵磷脂可被转化成有活性的溶血性卵磷脂，它可降低黏液黏滞性及弹性，溶解上皮细胞膜的磷脂，使反流液中的胰酶进入胃壁深层组织；

（3）胆盐能刺激胃黏膜释放 GAS，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，加重胃黏膜损伤³⁶；

（4）胆汁与胃酸可起协同致病作用，当胃液 pH≤3.5 时，胆汁酸对胃黏膜的侵袭力增强，在消化酶等成分的作用下进入细胞与细胞间的紧密连接，导致黏膜细胞和组织损伤，同时减弱胃黏膜的多种保护机制；

（5）反流的十二指肠液中含有大量有毒的肠道细菌，造成胃微生物菌群紊乱，当胃黏膜被胆汁破坏后，有害菌群可进入胃黏膜加重炎症反应³⁷，同时，碱性胆汁引起的 pH 值上升为细菌的繁殖创造了良好的环境，从而加剧了胃黏膜粘膜炎症；

（6）胆汁酸还可通过与法尼酯衍生物受体（farnesoid derivative receptor，FXR）结合，上调尾型相关同源盒转录因子-2（caudal type homeobox transcription factor-2，CDX2）和黏液蛋白基因（mucin 2，MUC2）的表达，诱导胃黏膜肠上皮化生³⁸，并可通过激活 G 蛋白胆汁酸耦连受体 5 促进胃腺癌细胞增殖³⁹。

胆汁与 H.pylori 的协同作用

（1）H.pylori 加重胆汁反流的程度

H.pylori 可以分泌大量尿素酶产生氨，改变局部酸性环境，使 H⁺反渗至胃黏膜引起炎症，胃的酸性环境被破坏后可干扰正常胃酸对 GAS 的反馈抑制，促使 G 细胞分泌 GAS，另外胃黏膜炎症释放出的炎性介质亦促使 G 细胞释放 GAS，从而抑制幽门括约肌的收缩、延缓胃排空，导致胆汁与胃黏膜的接触时间延长，加重胆汁反流⁴⁰。

（2）胆汁反流加重 H.pylori 对胃黏膜的炎症反应

有研究发现在 H.pylori 阳性的病人中，胆汁酸浓度与胃黏膜萎缩和肠化生存在显著相关性。胆汁和 H.pylori 两种致病因子对胃黏膜起协同损害作用⁴¹。

流行病学

1、一项包含了 804 例因腹痛行内镜检查的研究发现，患者胆汁反流的发生率为 23.9% ⁵。

2、另一项研究发现，从未接受过任何胆道干预的对照组和接受过胆囊切除术的术后组，其 BRG 患病率分别为 16.7%和 61.8%⁴²。

3、食管中也可以出现胃内胆汁和不同程度的炎症，这被定义为十二指肠胃食管反流（duodenogastroesophageal reflux，DGER）。Basnayake 等人⁴³证明了胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）患者的 DGER 有所增加。在所有 GERD 患者中，DGER 的患病率从 10%到 97%不等。

诊断

临床表现 1、BRG 临床表现缺乏特异性，腹痛、腹胀、消化不良、恶心、呕吐胆汁、口苦是其显著特征，亦可表现为嗳气、烧心、反酸、肠鸣、排便不畅、食欲减退、胃灼烧以及体重下降等，有一些患者甚至没有症状。严重者还可有消化道出血，表现为呕血或黑便。 2、BRG 还可导致反流性食管炎、咽炎、声带炎，甚至气管炎、肺炎、急性胆源性胰腺炎，出现声音嘶哑、咳嗽、咳痰、急性腹痛等临床症状^44-46。辅助检查

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参考文献

文献评审日期：2023-04-12

2. Shim JH, Oh SI, Yoo HM, et al. Roux-en-Y gastrojejunostomy after totally laparoscopic distal gastrectomy: comparison with Billorth II reconstruction. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2014;24:448-451.

3. Cai Z, Zhou Y, Wang C, et al. Optimal reconstruction methods after distal gastrectomy for gastric cancer: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10823.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯

基础知识
一、定义
二、病因
(一) 胃肠道手术
(二) 胆囊疾病
(三) 精神心理因素
(四) 幽门螺杆菌感染（Helicobacter pylori，H. pylori）
(五) 其他因素
三、发病机制
(一) 反流的发生机制
(二) 胆汁对胃黏膜的损伤作用
(三) 胆汁与 H.pylori 的协同作用
四、流行病学
诊断
一、临床表现
二、辅助检查
(一) 内镜检查
(二) 病理检查
(三) 放射性核素扫描
(四) 24 h 胆红素监测
(五) 24 h 胃内 pH 值监测
(六) 食管阻抗-pH 检测
三、诊断思路
治疗
一、治疗原则
二、一般治疗
三、药物治疗
(一) 抑酸剂
(二) 胃黏膜保护剂
米索前列醇
硫糖铝
铝碳酸镁
枸橼酸铋钾
替普瑞酮
瑞巴派特
(三) 促胃肠动力剂
莫沙必利
多潘立酮
(四) 调节胆汁成分药
考来烯胺
熊去氧胆酸
(五) 抗焦虑药
氟哌噻吨/美利曲辛
(六) BRG 合并 H. pylori 感染的治疗
四、手术治疗
五、心理干预
参考文献
相关指南