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胆汁反流性胃炎

文献评审 2023-04-12·最新修订 2023-04-12

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院

基础知识

定义

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis， BRG）是慢性胃炎的一种特殊类型，以反流和炎症为特征，当继发（手术）或原发（神经、体液、内分泌）因素导致含有胆酸、溶血磷脂酰胆碱、胰酶的大量十二指肠液反流入胃时，则会破坏胃黏膜并引起胃黏膜炎症，可导致胃黏膜腺体萎缩，向肠上皮化生、不典型增生甚至癌变进展。

病因

胃肠道手术

1、胃大部切除术、幽门成形术、迷走神经切断术后等¹

幽门管具有 1.5 cm 高压带，使胃比十二指肠压力高 5 mmHg，上述手术破坏了幽门管高压带的解剖结构，使十二指肠压力高于胃，造成十二指肠内容物频繁、大量、持久地反流至胃，引起胃黏膜炎症。

2、Roux-en-Y、毕Ⅰ式、毕Ⅱ式三种吻合术式^2-4

Roux-en-Y 吻合与其它吻合方式相比，胆汁反流的发生率较低，而由于毕Ⅱ式术后胃腔是胆汁进入下段肠腔的必经之路，胆汁反流发生几率较高。

胆囊疾病

1、生理状态

胃肠收缩活动具有特定的周期性和规律性变化，这种变化称为消化间期移行性运动复合波（migrating motorcomplex，MMC）。MMC 分为四相：Ⅰ相：无收缩；Ⅱ相：不规律收缩；Ⅲ相：规律、高频、高幅收缩；Ⅳ相：收缩快速衰减⁵。MMCⅡ相和Ⅲ相末期可出现生理性十二指肠逆蠕动，此时少量的胆汁不会对胃黏膜造成损害。

2、胆囊疾病

（1）胆道系统、oddi 括约肌、神经体液内分泌系统三者的正常运行保证了胆汁的规律排放⁶。当机体存在上述疾病时，胆道系统的充血、水肿、疼痛会刺激周围组织引起迷走神经兴奋，一方面导致胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MTL）等胃肠激素分泌增加，引起胃肠蠕动紊乱，另一方面消化间期 oddi 括约肌舒张，导致排入十二指肠的胆汁增多，以上两种机制共同促使胆汁反流的发生⁷。

（2）研究表明，患有胆囊疾病的人更容易发生BRG^8-9。作为胆汁储存和浓缩的器官，胆囊发挥其功能会使肝脏分泌的胆汁大约只有20%~25%直接进入肠道。在胆囊结石和胆囊息肉的患者中，由于胆囊对水的吸收减少，进入十二指肠内的胆汁量增加¹⁰。

3、胆囊切除术

（1）病人因储存、浓缩胆汁的生理结构消失，胆总管压力升高，胆汁大量、无规律地排入十二指肠，产生持续的液体流，超过了十二指肠的清除能力¹¹，在 MMCⅡ相和Ⅲ相末期反流入胃。

（2）胆囊切除术后 GAS、MLT、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、P 物质（substance P，SP）等激素水平改变，更容易引发胃肠蠕动功能紊乱，导致胆汁逆流入胃¹²。

（3）胆囊和十二指肠之间的直接神经通路在术后发生损伤可能会导致 Oddi 括约肌功能障碍¹³，从而导致十二指肠胃反流。

（4）也有学者报道，胆汁反流的发生与胆囊切除术无关¹⁴。

精神心理因素

1、生活压力、焦虑、抑郁等。

（1）Agostini 等¹⁵发现生活压力、焦虑等精神心理因素会影响内脏敏感性和胃肠动力。

（2）在内镜检查中，焦虑者的胃黏膜糜烂呈纵行分布，而抑郁者呈环状分布。

2、胆汁反流引起的不适症状也会造成精神压力，从而导致恶性循环。

（1）Yang 等人¹⁶所指出的，反流患者的焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）得分均显著高于健康人。

（2）张举垚等¹⁷运用症状自评量表评定 BRG 病人精神心理状况，结果显示 BRG 病人躯体化、强迫症状、焦虑、抑郁、人际关系、敌对性、恐怖、偏执、精神病性等 9 个因子评分均高于对照组，且评分越高，反流程度可能越重。

3、异常的情绪活动和压力通过脑-肠轴的反馈作用调节胃肠激素的合成与释放，从而导致胃十二指肠协调运动障碍¹⁸。

MLT、CCK 和促胰液素等这些调节胆囊、胆管和胃肠运动的激素，由胃肠神经、自主神经、中枢神经等多种神经递质介导产生，因在脑和胃肠道双重分布，称为脑肠肽¹⁹。异常的精神心理变化可对大脑边缘系统造成不良刺激，从而通过脑-肠轴影响脑肠肽的分泌，导致胃肠蠕动紊乱及胆汁排放异常，引起 BRG 的发生。

幽门螺杆菌感染（Helicobacter pylori，H. pylori）

H.pylori 是否在 BRG 中起致病作用目前尚有争议。先前的研究得出了不同的结论，这可能是因为这些研究纳入的病例数量较少。

1、Manifold²⁰认为 H. pylori 感染与胆汁反流是两个互相独立的状态。

2、研究²¹发现 H. pylori 阳性的 BRG 病人胃腔内胆汁酸浓度远高于 H. pylori 阴性的 BRG 病人，且胃黏膜损伤更严重。由于碱性胆汁使胃内 pH 值升高，以及损伤粘液-碳酸氢盐屏障，都能够影响和破坏 H.pylori 的生存以及定环境，同时，高浓度的胆汁酸可以直接杀死 H.pylori ²²。因此，BRG 患者的 H.pylori 感染率是降低的。

3、多数研究者认为 H. pylori 感染可显著增加胆汁反流的程度，是加重 BRG 胃黏膜损伤的一个重要因素^23-24。一些学者认为，H.pylori 感染在 BRG 患者中的发生率与正常人相似或超过正常人²⁵。研究²⁶表明，H. pylori 阳性病人血浆中 GAS 高于 H. pylori 阴性病人，高水平的 GAS 可引起胃-幽门-十二指肠运动失调，降低胃窦蠕动，导致过量的十二指肠液反流入胃。

其他因素²⁷

1、糖尿病

病人常因胃肠植物神经受损发生糖尿病性胃轻瘫，导致胃排空延迟，易发生胆汁反流。糖尿病胃轻瘫的发病机制国内外均已有研究。

（1）长期高血糖可引起自主神经功能紊乱，从而使胃张力降低、胃蠕动缓慢，导致胃排空延迟和胃-幽门-十二指肠动力学异常，从而延长了胆汁在胃内的停留时间，导致了十二指肠胃反流的发生²⁸。

（2）糖尿病微血管病变显著减少了胃黏膜的血流量，导致胃蠕动减慢，专家推测这可能也是胃轻瘫的原因之一²⁹。

2、肝炎、胰腺炎

病人各种消化酶产生减少，消化功能下降，胃窦-幽门-十二指肠协同运动失调，不能及时清除反流入胃的胆汁。

3、消化性溃疡

病人幽门或球腔变形，导致幽门关闭不全，胆汁易向胃腔反流。

4 、吸烟、酗酒

吸烟和饮酒，不仅损伤胃黏膜，还会使幽门括约肌松弛，导致胆汁通过松弛的幽门逆流至胃内³⁰。

5、年龄、性别

（1）以 30-50 岁发病居多³¹。

（2）与女性相比，男性患 BRG 的可能性较小³²。

（3）总体而言，BRG 在年轻女性中发病率最高。

6、不良生活习惯

（1）喜欢甜食或粗粮的人更容易患 BRG。甜食可以刺激胃酸和激素的分泌，例如胰高血糖素和胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK），从而抑制胃的运动和收缩¹⁹。至于粗粮，胃底的松弛会减缓胃排空，从而削弱胃清除胆汁的能力。

（2）BRG 病人常存在餐后缺乏运动、夜间加餐等，加强运动可改善症状。

7、便秘

病人胃肠动力差，易发生胆汁反流。

8、阿片类药物

在胃肠道的分布比例较高，长期口服可引起阿片类药物相关的肠功能紊乱（opioid-induced bowel dysfunction，OIBD），增加胆汁反流的可能³³。

表 1 汇总了胆汁反流性胃炎的病因及发病机制。

表 1 胆汁反流性胃炎病因及相关发病机制汇总

病因	相关发病机制
胃肠道手术	胃肠道手术破坏了幽门的解剖结构，使胃内压力低于十二指肠
胆囊疾病	胆囊疾病可影响胃肠激素的分泌，导致胆汁排放异常
精神心理因素	精神心理因素可通过肠脑轴影响脑肠肽分泌，引起胃肠蠕动素乱
H. pylori感染	具体机制尚无定论，可能与高水平的GAS引起胃-十二指肠运动失调有关
其他
糖尿病	糖尿病病人胃肠植物神经受损可发生糖尿病性胃轻瘫，导致胃排空延迟
肝炎、胰腺炎	各种消化酶产生减少，消化功能下降，胃-十二指肠协同运动失调
消化性溃疡	幽门或球腔变形，导致幽门关闭不全，使胆汁反流入胃的机会增加
不良生活习惯	吸烟、饮酒、缺乏运动等可导致BRG,具体机制尚不明确
便秘	可能与便秘病人胃肠动力差有关
阿片类药物	阿片类药物可减少胃酸的分泌，减慢胃肠蠕动，增加BRG发生的可能

BRG: 胆汁反流性胃炎; H. pylori: 幽门螺杆菌; GAS: 胃泌素

发病机制

反流的发生机制

主要是由胃十二指肠运动障碍、胃十二指肠激素紊乱或外科手术引起。其前提和基础是十二指肠的反向收缩运动和幽门管的开放。胃肠激素，例如胃泌素、缩胆囊素和促胰液素，通过影响胃酸的分泌以及调节胃的运动在反流中发挥重要作用³⁴。研究证实，与健康人相比，胆汁反流患者的胃动素（motilin，MTL）浓度几乎没有变化，并且没有峰值，这就证明了激素与反流之间的关系³⁵。对于手术而言，它不仅破坏了胃的正常生理结构，而且使患者失去了幽门括约肌的抑制反流作用，从而引起十二指肠胃反流。

胆汁对胃黏膜的损伤作用

当胆汁酸浓度>2.0 mmol/L 时即有胃黏膜损伤，关于胆汁损伤胃黏膜机制存在以下观点：

（1）胆汁中的次级胆汁酸和游离胆汁酸反流入胃，可破坏上皮细胞的脂蛋白层，导致胃黏膜屏障受损，使 H⁺逆向弥散，刺激肥大细胞产生组胺，从而引起胃黏膜充血等变化；

（2）胰液中的磷脂酶 A ₂ 与胆汁中卵磷脂可被转化成有活性的溶血性卵磷脂，它可降低黏液黏滞性及弹性，溶解上皮细胞膜的磷脂，使反流液中的胰酶进入胃壁深层组织；

（3）胆盐能刺激胃黏膜释放 GAS，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，加重胃黏膜损伤³⁶；

（4）胆汁与胃酸可起协同致病作用，当胃液 pH≤3.5 时，胆汁酸对胃黏膜的侵袭力增强，在消化酶等成分的作用下进入细胞与细胞间的紧密连接，导致黏膜细胞和组织损伤，同时减弱胃黏膜的多种保护机制；

（5）反流的十二指肠液中含有大量有毒的肠道细菌，造成胃微生物菌群紊乱，当胃黏膜被胆汁破坏后，有害菌群可进入胃黏膜加重炎症反应³⁷，同时，碱性胆汁引起的 pH 值上升为细菌的繁殖创造了良好的环境，从而加剧了胃黏膜粘膜炎症；

（6）胆汁酸还可通过与法尼酯衍生物受体（farnesoid derivative receptor，FXR）结合，上调尾型相关同源盒转录因子-2（caudal type homeobox transcription factor-2，CDX2）和黏液蛋白基因（mucin 2，MUC2）的表达，诱导胃黏膜肠上皮化生³⁸，并可通过激活 G 蛋白胆汁酸耦连受体 5 促进胃腺癌细胞增殖³⁹。

胆汁与 H.pylori 的协同作用

（1）H.pylori 加重胆汁反流的程度

H.pylori 可以分泌大量尿素酶产生氨，改变局部酸性环境，使 H⁺反渗至胃黏膜引起炎症，胃的酸性环境被破坏后可干扰正常胃酸对 GAS 的反馈抑制，促使 G 细胞分泌 GAS，另外胃黏膜炎症释放出的炎性介质亦促使 G 细胞释放 GAS，从而抑制幽门括约肌的收缩、延缓胃排空，导致胆汁与胃黏膜的接触时间延长，加重胆汁反流⁴⁰。

（2）胆汁反流加重 H.pylori 对胃黏膜的炎症反应

有研究发现在 H.pylori 阳性的病人中，胆汁酸浓度与胃黏膜萎缩和肠化生存在显著相关性。胆汁和 H.pylori 两种致病因子对胃黏膜起协同损害作用⁴¹。

流行病学

1、一项包含了 804 例因腹痛行内镜检查的研究发现，患者胆汁反流的发生率为 23.9% ⁵。

2、另一项研究发现，从未接受过任何胆道干预的对照组和接受过胆囊切除术的术后组，其 BRG 患病率分别为 16.7%和 61.8%⁴²。

3、食管中也可以出现胃内胆汁和不同程度的炎症，这被定义为十二指肠胃食管反流（duodenogastroesophageal reflux，DGER）。Basnayake 等人⁴³证明了胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）患者的 DGER 有所增加。在所有 GERD 患者中，DGER 的患病率从 10%到 97%不等。

诊断

临床表现 1、BRG 临床表现缺乏特异性，腹痛、腹胀、消化不良、恶心、呕吐胆汁、口苦是其显著特征，亦可表现为嗳气、烧心、反酸、肠鸣、排便不畅、食欲减退、胃灼烧以及体重下降等，有一些患者甚至没有症状。严重者还可有消化道出血，表现为呕血或黑便。 2、BRG 还可导致反流性食管炎、咽炎、声带炎，甚至气管炎、肺炎、急性胆源性胰腺炎，出现声音嘶哑、咳嗽、咳痰、急性腹痛等临床症状^44-46。辅助检查

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参考文献

文献评审日期：2023-04-12

2. Shim JH, Oh SI, Yoo HM, et al. Roux-en-Y gastrojejunostomy after totally laparoscopic distal gastrectomy: comparison with Billorth II reconstruction. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2014;24:448-451.

3. Cai Z, Zhou Y, Wang C, et al. Optimal reconstruction methods after distal gastrectomy for gastric cancer: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10823.

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