胆汁反流性胃炎

胃肠道手术

1、胃大部切除术、幽门成形术、迷走神经切断术后等^[1]

幽门管具有 1.5 cm 高压带，使胃比十二指肠压力高 5 mmHg，上述手术破坏了幽门管高压带的解剖结构，使十二指肠压力高于胃，造成十二指肠内容物频繁、大量、持久地反流至胃，引起胃黏膜炎症。

2、Roux-en-Y、毕Ⅰ式、毕Ⅱ式三种吻合术式^[2-4]

Roux-en-Y 吻合与其它吻合方式相比，胆汁反流的发生率较低，而由于毕Ⅱ式术后胃腔是胆汁进入下段肠腔的必经之路，胆汁反流发生几率较高。

胆囊疾病

1、生理状态

胃肠收缩活动具有特定的周期性和规律性变化，这种变化称为消化间期移行性运动复合波（migrating motorcomplex，MMC）。MMC 分为四相：Ⅰ相：无收缩；Ⅱ相：不规律收缩；Ⅲ相：规律、高频、高幅收缩；Ⅳ相：收缩快速衰减^[5]。MMCⅡ相和Ⅲ相末期可出现生理性十二指肠逆蠕动，此时少量的胆汁不会对胃黏膜造成损害。

2、胆囊疾病

（1）胆道系统、oddi 括约肌、神经体液内分泌系统三者的正常运行保证了胆汁的规律排放^[6]。当机体存在上述疾病时，胆道系统的充血、水肿、疼痛会刺激周围组织引起迷走神经兴奋，一方面导致胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MTL）等胃肠激素分泌增加，引起胃肠蠕动紊乱，另一方面消化间期 oddi 括约肌舒张，导致排入十二指肠的胆汁增多，以上两种机制共同促使胆汁反流的发生^[7]。

（2）研究表明，患有胆囊疾病的人更容易发生BRG^[8-9]。作为胆汁储存和浓缩的器官，胆囊发挥其功能会使肝脏分泌的胆汁大约只有20%~25%直接进入肠道。在胆囊结石和胆囊息肉的患者中，由于胆囊对水的吸收减少，进入十二指肠内的胆汁量增加^[10]。

3、胆囊切除术

（1）病人因储存、浓缩胆汁的生理结构消失，胆总管压力升高，胆汁大量、无规律地排入十二指肠，产生持续的液体流，超过了十二指肠的清除能力^[11]，在 MMCⅡ相和Ⅲ相末期反流入胃。

（2）胆囊切除术后 GAS、MLT、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、P 物质（substance P，SP）等激素水平改变，更容易引发胃肠蠕动功能紊乱，导致胆汁逆流入胃^[12]。

（3）胆囊和十二指肠之间的直接神经通路在术后发生损伤可能会导致 Oddi 括约肌功能障碍^[13]，从而导致十二指肠胃反流。

（4）也有学者报道，胆汁反流的发生与胆囊切除术无关^[14]。

精神心理因素

1、生活压力、焦虑、抑郁等。

（1）Agostini 等^[15]发现生活压力、焦虑等精神心理因素会影响内脏敏感性和胃肠动力。

（2）在内镜检查中，焦虑者的胃黏膜糜烂呈纵行分布，而抑郁者呈环状分布。

2、胆汁反流引起的不适症状也会造成精神压力，从而导致恶性循环。

（1）Yang 等人^[16]所指出的，反流患者的焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）得分均显著高于健康人。

（2）张举垚等^[17]运用症状自评量表评定 BRG 病人精神心理状况，结果显示 BRG 病人躯体化、强迫症状、焦虑、抑郁、人际关系、敌对性、恐怖、偏执、精神病性等 9 个因子评分均高于对照组，且评分越高，反流程度可能越重。

3、异常的情绪活动和压力通过脑-肠轴的反馈作用调节胃肠激素的合成与释放，从而导致胃十二指肠协调运动障碍^[18]。

• MLT、CCK 和促胰液素等这些调节胆囊、胆管和胃肠运动的激素，由胃肠神经、自主神经、中枢神经等多种神经递质介导产生，因在脑和胃肠道双重分布，称为脑肠肽^[19]。异常的精神心理变化可对大脑边缘系统造成不良刺激，从而通过脑-肠轴影响脑肠肽的分泌，导致胃肠蠕动紊乱及胆汁排放异常，引起 BRG 的发生。

 幽门螺杆菌感染 （Helicobacter pylori，H. pylori）

H.pylori 是否在 BRG 中起致病作用目前尚有争议。先前的研究得出了不同的结论，这可能是因为这些研究纳入的病例数量较少。

1、Manifold^[20]认为 H. pylori 感染与胆汁反流是两个互相独立的状态。

2、研究^[21]发现 H. pylori 阳性的 BRG 病人胃腔内胆汁酸浓度远高于 H. pylori 阴性的 BRG 病人，且胃黏膜损伤更严重。由于碱性胆汁使胃内 pH 值升高，以及损伤粘液-碳酸氢盐屏障，都能够影响和破坏 H.pylori 的生存以及定环境，同时，高浓度的胆汁酸可以直接杀死 H.pylori ^[22]。因此，BRG 患者的 H.pylori 感染率是降低的。

3、多数研究者认为 H. pylori 感染可显著增加胆汁反流的程度，是加重 BRG 胃黏膜损伤的一个重要因素^[23-24]。一些学者认为，H.pylori 感染在 BRG 患者中的发生率与正常人相似或超过正常人^[25]。研究^[26]表明，H. pylori 阳性病人血浆中 GAS 高于 H. pylori 阴性病人，高水平的 GAS 可引起胃-幽门-十二指肠运动失调，降低胃窦蠕动，导致过量的十二指肠液反流入胃。

其他因素^[27]

1、糖尿病

病人常因胃肠植物神经受损发生糖尿病性胃轻瘫，导致胃排空延迟，易发生胆汁反流。糖尿病胃轻瘫的发病机制国内外均已有研究。

（1）长期高血糖可引起自主神经功能紊乱，从而使胃张力降低、胃蠕动缓慢，导致胃排空延迟和胃-幽门-十二指肠动力学异常，从而延长了胆汁在胃内的停留时间，导致了十二指肠胃反流的发生^[28]。

（2）糖尿病微血管病变显著减少了胃黏膜的血流量，导致胃蠕动减慢，专家推测这可能也是胃轻瘫的原因之一^[29]。

2、肝炎、胰腺炎

病人各种消化酶产生减少，消化功能下降，胃窦-幽门-十二指肠协同运动失调，不能及时清除反流入胃的胆汁。

3、消化性溃疡

病人幽门或球腔变形，导致幽门关闭不全，胆汁易向胃腔反流。

4 、吸烟、酗酒

吸烟和饮酒，不仅损伤胃黏膜，还会使幽门括约肌松弛，导致胆汁通过松弛的幽门逆流至胃内^[30]。

5、年龄、性别

（1）以 30-50 岁发病居多^[31]。

（2）与女性相比，男性患 BRG 的可能性较小^[32]。

（3）总体而言，BRG 在年轻女性中发病率最高。

6、不良生活习惯

（1）喜欢甜食或粗粮的人更容易患 BRG。甜食可以刺激胃酸和激素的分泌，例如胰高血糖素和胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK），从而抑制胃的运动和收缩^[19]。至于粗粮，胃底的松弛会减缓胃排空，从而削弱胃清除胆汁的能力。

（2）BRG 病人常存在餐后缺乏运动、夜间加餐等，加强运动可改善症状。

7、便秘

病人胃肠动力差，易发生胆汁反流。

8、 阿片类药物

在胃肠道的分布比例较高，长期口服可引起阿片类药物相关的肠功能紊乱（opioid-induced bowel dysfunction，OIBD），增加胆汁反流的可能^[33]。

表 1 汇总了胆汁反流性胃炎的病因及发病机制。

反流的发生机制

主要是由胃十二指肠运动障碍、胃十二指肠激素紊乱或外科手术引起。其前提和基础是十二指肠的反向收缩运动和幽门管的开放。胃肠激素，例如胃泌素、缩胆囊素和促胰液素，通过影响胃酸的分泌以及调节胃的运动在反流中发挥重要作用^[34]。研究证实，与健康人相比，胆汁反流患者的胃动素（motilin，MTL）浓度几乎没有变化，并且没有峰值，这就证明了激素与反流之间的关系^[35]。对于手术而言，它不仅破坏了胃的正常生理结构，而且使患者失去了幽门括约肌的抑制反流作用，从而引起十二指肠胃反流。

 胆汁对胃黏膜的损伤作用

当胆汁酸浓度>2.0 mmol/L 时即有胃黏膜损伤，关于胆汁损伤胃黏膜机制存在以下观点：

（1）胆汁中的次级胆汁酸和游离胆汁酸反流入胃，可破坏上皮细胞的脂蛋白层，导致胃黏膜屏障受损，使 H⁺逆向弥散，刺激肥大细胞产生组胺，从而引起胃黏膜充血等变化； 

（2）胰液中的磷脂酶 A ₂ 与胆汁中卵磷脂可被转化成有活性的溶血性卵磷脂，它可降低黏液黏滞性及弹性，溶解上皮细胞膜的磷脂，使反流液中的胰酶进入胃壁深层组织； 

（3）胆盐能刺激胃黏膜释放 GAS，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，加重胃黏膜损伤^[36]； 

（4）胆汁与胃酸可起协同致病作用，当胃液 pH≤3.5 时，胆汁酸对胃黏膜的侵袭力增强，在消化酶等成分的作用下进入细胞与细胞间的紧密连接，导致黏膜细胞和组织损伤，同时减弱胃黏膜的多种保护机制； 

（5）反流的十二指肠液中含有大量有毒的肠道细菌，造成胃微生物菌群紊乱，当胃黏膜被胆汁破坏后，有害菌群可进入胃黏膜加重炎症反应^[37]，同时，碱性胆汁引起的 pH 值上升为细菌的繁殖创造了良好的环境，从而加剧了胃黏膜粘膜炎症； 

（6）胆汁酸还可通过与法尼酯衍生物受体（farnesoid derivative receptor，FXR）结合，上调尾型相关同源盒转录因子-2（caudal type homeobox transcription factor-2，CDX2）和黏液蛋白基因（mucin 2，MUC2）的表达，诱导胃黏膜肠上皮化生^[38]，并可通过激活 G 蛋白胆汁酸耦连受体 5 促进胃腺癌细胞增殖^[39]。 

 胆汁与 H.pylori 的协同作用

（1）H.pylori 加重胆汁反流的程度

H.pylori 可以分泌大量尿素酶产生氨，改变局部酸性环境，使 H⁺反渗至胃黏膜引起炎症，胃的酸性环境被破坏后可干扰正常胃酸对 GAS 的反馈抑制，促使 G 细胞分泌 GAS，另外胃黏膜炎症释放出的炎性介质亦促使 G 细胞释放 GAS，从而抑制幽门括约肌的收缩、延缓胃排空，导致胆汁与胃黏膜的接触时间延长，加重胆汁反流^[40]。

（2）胆汁反流加重 H.pylori 对胃黏膜的炎症反应

 有研究发现在 H.pylori 阳性的病人中，胆汁酸浓度与胃黏膜萎缩和肠化生存在显著相关性。胆汁和 H.pylori 两种致病因子对胃黏膜起协同损害作用^[41]。