畸形精子症

畸形精子症是指正常形态精子百分率低于参考值下限。按照《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》（以下简称《手册》）有关精子形态学的评估标准，精子正常形态百分率的参考值下限是4%^1-3。临床上，畸形精子症是男性不育症常见的类型之一。

1、按照《手册》，精子形态学缺陷可分为头部缺陷、颈和中段缺陷、主段缺陷及过量残留胞质。

2、临床上，按照精子中主要畸形精子的类型，可以分为圆头精子症、大头精子症、无头精子症、精子鞭毛多发形态异常、无定形头等；

3、另外，畸形精子症患者常常表现为多种类型畸形精子混合存在，而无法归纳为以上特殊类型畸形精子症中，我们建议称为非特异性畸形精子症。

畸形精子症的病因复杂，与多种因素密切相关。已有证据表明，精索静脉曲张（varicocele,VC）、男性生殖道感染因素（male genital tract infection,MGTI）、环境因素等均会引起畸形精子症^4-5。另外，多项证据提示遗传因素会引起多种特殊类型的畸形精子症^6-7。然而，仍有部分畸形精子症患者病因尚不明确。

1、VC与畸形精子症

（1）VC在人群中的发病率为15%~20%，是男性泌尿生殖系统中最常见的疾病之一^4,8。

（2）VC导致男性不育症的详细病理机制至今仍未完全阐明，但目前认为静脉回流障碍导致的阴囊局部温度升高、炎症反应、缺氧及氧自由基损伤、毒素反流等是VC导致男性不育的主要病理机制⁹。

1）VC可导致睾丸内活性氧增高，进而诱发精子的细胞核DNA损伤，破坏精子细胞膜的结构，导致精子活力降低与形态异常。

2）另外，VC还可直接导致精子细胞凋亡，引起精子浓度下降，导致少弱畸精子症¹⁰。

3）荟萃分析显示VC手术后可以改善精子形态、活力等参数¹¹。

4）然而，由于睾丸内精子发生对于阴囊温度敏感性存在个体差异，VC对精液质量的影响因人而异，精子质量受损程度与VC程度不一定成明显的正相关。

2、MGTI与畸形精子症

（1）MGTI是导致男性不育症的主要原因之一，约15%的男性不育症与生殖道感染有关¹²。

（2）MGTI的特点包括白细胞精液症、活性氧和细胞因子水平升高等¹³，其不仅可导致精子活力下降，而且会导致精子畸形率增高。

（3）MGTI常见的病原体有沙眼衣原体、解脲脲原体、淋病奈瑟菌、人型支原体和大肠杆菌等。

1）这些病原微生物可引起男性泌尿生殖道无症状炎症或急性炎症反应¹⁴，并增加活性氧的产生¹⁵，导致精子质量下降。

2）值得注意的是，即使是无症状的人型支原体感染也会显著影响精子活力、畸形率等参数¹⁶。

（4）人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒等可以通过尿道或血循环进入男性泌尿生殖道系统，并通过对精子的直接毒性作用或局部炎症及免疫反应对精子产生不利影响^16-19。

1）人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等，均可在精液中检测到^17-19。

2）艾滋病慢性期患者，精子的畸形率显著增加^18-19。

3）乙型肝炎和丙型肝炎携带者精子畸形率较正常人群显著增高¹⁷。

3、环境污染物与畸形精子症

（1）环境中的有机物、重金属等环境污染物是多种生物生育力下降的重要原因之一²⁰。

（2）工业废水、废气、杀虫剂及食品添加剂的大量使用，会造成生态环境中各种污染物逐渐增多。而精子作为雄性生物的生殖细胞，因高度分化丧失了自我修复能力，易受这些环境污染物长期暴露的影响。

1）二氯二苯三氯乙烷（dichlorodiphenyltrichloroethane,DDT）是广泛使用的杀虫剂，DDT不仅可以造成精子活力下降，而且会造成精子形态学异常²¹。

2）多氯联苯作为上世纪“米糠油事件”中被报道的著名环境污染物，不仅会导致严重食物中毒——“油症”，而且孕期暴露情况下生育的子代男性出现精子活力下降和形态学异常²²。

（3）环境污染物有机物、重金属、类雌激素样物质等对男性生育力的影响主要是通过睾丸内和附属性腺中代谢物的聚集造成氧化应激损伤和细胞凋亡，从而损害精子发生和精子成熟过程^23-24。

4、遗传因素与畸形精子症

（1）圆头精子症

1）圆头精子症是一种罕见而严重的畸形精子症，在男性不育症患者中的发病率小于1‰，其主要临床特征是精子头部呈圆形，顶体缺失。

2）依据圆头精子占总精子的比例分为Ⅰ型（100%的精子顶体缺失）和Ⅱ型（少量精子有顶体存在）^25-26。

3）圆头精子症具有较高的遗传度，DPY19L2基因变异是导致圆头精子症的主要原因，该基因变异占总病例60%以上²⁶，在少数圆头精子症患者中还发现SPATA16、PICK1、ZPBP1、CCDC62和GGN基因变异与圆头精子症相关²⁷。

4）目前报道的圆头精子症致病基因均呈常染色体隐性遗传模式。

（2）无头精子症

1）无头精子症是由于精子颈部异常所导致的畸形精子症，在患者精液中主要是无头的如大头针样的尾部和少量的无尾的头或者为头颈部的连接异常的畸形精子²⁸，又名“断头精子症”或“大头针精子症”。

2）目前已发现的致病基因有SUN5²⁸、PMFBP1²⁹和HOOK1³⁰。

3）目前报道的无头精子症致病基因除HOOK1为常染色体显性遗传模式外，其他均呈常染色体隐性遗传模式。

（3）大头精子症

1）大头精子症又称大头多尾精子症，患者精液中的精子绝大多数表现为大头、多头、多尾和（或）顶体异常等，常伴有严重少弱精子症。

2）大头精子症也具有较高遗传度，AURKC 基因变异是其主要致病基因，该基因变异可导致中期染色体错配，减数分裂失败和多倍体形成等^6,31-32。

3）精子染色体荧光原位杂交（flourescence in situ hybridization,FISH）分析提示此类精子染色体呈多倍体或非整倍体等异常³³。因此，这类患者即使行卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）也很难获得正常胚胎⁶。

（4）精子鞭毛多发形态异常（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella,MMAF）

1）MMAF是由于精子鞭毛结构异常而导致的严重畸形精子症³⁴，表现为缺失、缩短、卷曲、折角和不规则等多种异常的畸形精子症，同时伴有精子活动力严重下降，药物治疗一般无效。

2）精子超微结构异常主要表现为鞭毛外周微管和（或）中央二联管排列紊乱或缺失。

3）MMAF属于一种高度遗传异质性畸形精子症，目前大量研究报道MMAF患者由基因变异所导致的比例达30%~60%³⁵，甚至更高。

4）目前已经证实有20多个可导致MMAF的致病基因，主要包括DNAH家族基因、CFAP家族基因和鞭毛组装相关的调控基因等^36-37。

5）目前的研究表明绝大多数MMAF为常染色体隐性遗传模式，仅CFAP47基因被证实为X-连锁伴性遗传模式³⁸。

（5）其他类型遗传因素相关的畸形精子症

除了以上4种畸形精子症以外，按照《手册》中的分类，临床上还可见小头精子症、锥形头精子症、细颈精子症等，但这些类型畸形精子症的研究有限，仅有少量个案报道，提示也可能与遗传因素有关，如RNF220基因纯合变异可导致小头精子症³⁹，SLC26A8基因变异可能导致精子颈部变细⁴⁰。这些类型的畸形精子症尚需深入研究来认识其具体病因和临床治疗策略。

5、与其他因素相关的畸形精子症

（1）长期吸烟会显著影响精子质量，包括精子活动力和形态学，而且每日吸烟量及吸烟年数与精子畸形率呈正比^24,41，吸烟主要是由于多种有害物质导致生殖细胞氧化损伤、细胞凋亡等而导致精子发生异常⁴²。

（2）高温环境对男性生育力有负效应，如泡温泉、蒸桑拿、热水浸浴，长期穿紧厚内裤等，可造成阴囊局部温度升高，损害精子变态过程，导致精子畸形率升高⁴³。

（3）生殖细胞对电离辐射呈剂量敏感。但是，手机辐射对精子质量的影响存在争议，有荟萃分析提示使用手机并不会造成精子质量的显著下降⁴⁴。

6、推荐意见

（1）VC是畸形精子症常见的原因之一（推荐等级：2B级）。

（2）MGTI是畸形精子症常见的原因之一，病原体对精子的直接毒性作用或局部炎症及免疫反应是其主要病理机制（推荐等级：1B级）。

（3）环境污染物是畸形精子症常见的原因之一（推荐等级：2B级）。

（4）圆头精子症分为Ⅰ型和Ⅱ型，具有较高的遗传度，DPY19L2基因变异是导致圆头精子症的主要原因，目前已知致病基因均呈隐性遗传模式（推荐等级：1B级）。

（6）大头精子症具有较高的遗传度，AURKC基因变异是其主要致病基因，患者精子染色体非整倍体等比例增高（推荐等级：1B级）。

（7）MMAF具有较高遗传度，已有20余个基因被证实可导致该类精子畸形，除个别基因为X-连锁伴性遗传模式之外，大多数致病基因为常染色体隐性遗传模式（推荐等级：1B级）。

（8）其他类型畸形精子症可能与遗传因素相关（推荐等级：2C级）。

（9）吸烟、高温环境等不良生活习惯可能与畸形精子症相关（推荐等级：2C级）。

由于人精子形态学评估存在一定的困难，缺乏完全统一的评估标准，目前仍缺乏我国男性人群畸形精子症的流行病学数据。