日间过度思睡

日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指在一天需要保持清醒的时间段内无法维持清醒和警觉，出现不能抑制的睡眠需求，甚至不由自主地进入睡眠，可伴注意力和记忆力减退^[1]。

根据国际睡眠障碍分类-第 3 版（International Classification of Sleep Disorders，3 rdedition，ICSD-3）的定义，EDS 几乎每天发生并连续至少 3 个月时，具有特殊临床意义，是诊断多种中枢起源的睡眠增多症的必要条件^[1]。但某些特殊原因所致的 EDS，如睡眠剥夺，或者药物（如镇静催眠药物、某些降压药物、抗帕金森病药物等）所致的日间思睡可以短期内突然发生。

睡眠增多

常用于描述困倦、昏昏欲睡的主观感受；总睡眠量增多，客观上无法让患者保持长时间清醒的症状；以及睡眠无修复感的状态。通过延长睡眠时间，通常无法改变患者困倦的症状。根据 ICSD‑3 的定义，以睡眠增多为核心症状的睡眠障碍称睡眠增多症，如特发性睡眠增多症^[1]。

睡眠发作

多数情况下 EDS 发生于安静、久坐、单调枯燥的场景下，患者在入睡前能意识到自己的困倦。但有些 EDS 患者在没有任何预警的情况下会突然睡着，称为睡眠发作，常见于发作性睡病，也可见于使用非麦角类多巴胺受体激动剂的帕金森病患者^[1-2]。

疲劳

指主观感觉体力和精力的缺乏，难以启动活动，或维持日常需求的活动困难。临床疲劳症状由三种成分按照不同比例构成：

启动活动困难：即个体主观感觉全身乏力，而客观检查无肌无力的体征，但开始活动发生困难；

维持活动困难：在活动中容易产生疲劳而更早需要休息；

精神疲劳：集中注意力困难，记忆力和情绪稳定性下降^[3-4]。

中枢性嗜睡是指中枢源性的思睡疾病，其 EDS 并不是由于夜间睡眠障碍或昼夜节律紊乱所致，包括发作性睡病、特发性嗜睡症和复发性嗜睡症。

发作性睡病

发作性睡病是一种由于下丘脑食欲素神经元选择性缺失或功能障碍所导致的中枢性嗜睡疾病，主要临床表现包括 EDS、猝倒发作、睡瘫、睡眠相关幻觉和夜间睡眠紊乱。目前认为主要病因和病理生理学机制包括遗传因素、免疫学机制和环境因素等^[1,6]。

详细内容参考「发作性睡病」。

特发性嗜睡症

又名特发性过度睡眠，是一种慢性中枢性嗜睡疾病，病理生理机制尚不清楚。主要表现为 EDS、难以从夜间睡眠或日间小睡中清醒，日间难以维持觉醒和警觉性，出现无意识睡眠并干扰日间功能。与发作性睡病不同的是，特发性嗜睡症患者日间一般不出现睡眠发作，日间小睡时间更长且醒后不解乏，且夜间睡眠时间增加并不能改善 EDS。

详细内容参考「特发性过度睡眠」。

复发性嗜睡症

又名克莱恩‑莱文综合征（Kleine‑Levin syndrome，KLS），以反复发作的思睡伴认知、精神和行为异常为基本特征。目前病因尚不明确，遗传、感染和免疫介导均有报道^[7-8]。

睡眠呼吸障碍

EDS 是大多数睡眠呼吸障碍患者就诊的主诉。这类疾病包括阻塞性、中枢性睡眠呼吸暂停（包括原发性、高海拔周期性呼吸所致、药物或物质所致）以及肥胖低通气综合征等，其中最常见的是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）。

失眠症

EDS 在失眠患者中并不少见。然而，与其他 EDS 患者相反，失眠症患者很少或很难在无意中自发入睡。此外，患者常伴有疲劳的主诉，应注意与思睡相区分。疲劳主要表现为缺乏能量和精力做事，以致活动量减少。这种症状很容易与主观思睡以及无意识的睡眠发作相区别。

睡眠不足综合征

睡眠不足综合征是由于个体持续无法获得维持正常警觉性和清醒水平所需的睡眠量，而不是任何潜在的躯体疾病、情绪或环境原因造成的睡眠障碍。换句话说，它是当人们将睡眠时间用于做其他事情，而没有足够时间休息时发生的睡眠不足。患者几乎每天都有不可抗拒的睡眠需求或在白天陷入睡眠。患者通常在早晨很难自然醒来，需要通过闹钟或被他人叫醒等措施起床。而在周末或假期，患者不需要闹钟或被他人叫醒时，一般会睡得更久，具有明显的节假日睡眠补偿现象^[9]。

睡眠不足综合征可影响所有年龄和性别的人群。在青少年中，睡眠不足综合征是引起 EDS 最常见的原因。根据睡眠缺失的持续时间和程度，除 EDS 外，可能会表现出易怒、注意力不集中、警觉性降低、心烦意乱、积极性降低、精神不振、疲劳、不安等症状。对睡眠习惯和模式的详细了解有助于识别睡眠不足^[1]。

昼夜节律相关睡眠-觉醒障碍

昼夜节律是对身体 24 h“内部时钟”的称呼。这个内部时钟控制着身体的睡眠‑觉醒周期。当身体内部时钟与外在环境不协调时，则出现一系列睡眠‑觉醒紊乱的症状，如失眠症状、EDS，或两者兼有^[10]。

其他不常见的情况

除上述睡眠障碍外，睡眠相关运动障碍也可导致 EDS 或疲劳，这是诊断此类睡眠障碍的先决条件之一。这些睡眠相关运动障碍包括不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、交替下肢肌肉活动等。其他影响夜间睡眠质量的睡眠障碍，如睡眠相关性胃食管反流、睡眠相关癫痫、异态睡眠（睡行症、睡惊症、REM 睡眠行为障碍）等也可伴有 EDS^[11-12]。这些睡眠障碍导致的 EDS 特异性较差，在排除其他引起 EDS 的原因后方可考虑^[1]。

EDS 是许多精神障碍的症状之一。相关的精神障碍包括抑郁障碍、双相情感障碍、转换障碍或躯体症状障碍，并且较少见于其他精神障碍，如分裂情感障碍、适应障碍或人格障碍^[1]。在重性抑郁障碍患者中，EDS 的发病率可高达 50%，同时，EDS 可影响 50% 以上的季节性情感障碍患者^[13]。

此类患者除 EDS 外，通常表现出夜间睡眠过多，因此很难与精神障碍合并特发性嗜睡症鉴别。然而，患者常常感到睡眠质量差，睡眠后无精力恢复感。

精神障碍患者可出现睡眠潜伏时间延长、入睡后清醒时间增加、睡眠效率降低。在未经治疗的抑郁症患者中，REM 睡眠潜伏时间可能会缩短，但日间多次小睡睡眠潜伏时间试验（multiple sleep latency test，MSLT）的睡眠潜伏时间通常在正常范围内，这一结果与主诉的 EDS 形成鲜明对比^[1]。

与无注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）的儿童相比，患 ADHD 儿童中的 EDS 及睡眠中活动更多，呼吸暂停-低通气指数更高^[14]。一半的成人 ADHD 患者有 EDS 和其他嗜睡症状^[15]，中枢性嗜睡障碍患者的 ADHD 和 ADHD 样症状发生率高^[15]。

很多内科疾病或神经系统疾病等躯体疾病可引起 EDS，如果该躯体疾病是导致 EDS 的直接原因，可确定为 EDS 的唯一诊断。常见的导致 EDS 的躯体疾病包括：全身性疾病，如肥胖、慢性感染、风湿病、癌症、中毒^[1,16-23]；代谢性脑病，如肝性脑病、肾性脑病^[24-25]；内分泌疾病，如甲状腺功能减退、垂体瘤^[26-27]；神经系统疾病，如脑炎（如病毒性脑炎、自身免疫性脑炎）、脑外伤、卒中、脑肿瘤（如下丘脑肿瘤、副肿瘤综合征）、神经变性疾病（帕金森病、痴呆）^[1,23,28-39]；遗传性疾病等^[40-48]。

一些遗传性疾病，如 C 型尼曼-匹克病、Prader–Willi 综合征、Smith–Magenis 综合征和强直性肌营养不良^[49]，常与严重的 EDS、发作性睡病-猝倒发作或嗜睡症有关，也可能与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。

在癌症患者中，EDS 的发生有几种原因，包括癌症治疗、其他具有镇静作用的药物、共病性情绪障碍，以及潜在的睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停^[50]。

在慢性肾病患者中 EDS 的发生也是多因素相关的。特别是接受透析的患者，已有其总睡眠时间减少、睡眠质量差，以及高频率阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿综合征的报道。然而，其他如情绪障碍和多种药物治疗，也可能导致 EDS 的发生^[51-52]。

EDS 也被报道为一些肝脏疾病和内分泌疾病的常见症状，EDS 的严重程度与代谢性脑病相关^[53]。

在呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病）中，由于合并阻塞性睡眠呼吸暂停或存在夜间通气不足，EDS 的患病率显著增加^[54]。

在阿尔茨海默病中，EDS 和打盹是常见的，这可能与夜间长时间清醒的睡眠中断、昼夜节律改变和伴随的阻塞性睡眠呼吸暂停有关^[55-57]。

EDS 在创伤性脑损伤后很常见，在多达三分之一的患者中发生，EDS 可能与清醒促进脑区的创伤性损伤直接相关。高睡眠需求似乎与更严重的创伤性脑损伤和存在颅内出血有关^[58]。创伤性脑损伤后的 EDS 和嗜睡症可影响患者的功能恢复^[59]。

药物、物质滥用或戒断可引起 EDS，其中药物包括镇静药物如苯二氮䓬类、巴比妥类药物，以及抗精神病药物、抗组胺药、多巴胺受体激动剂、抗癫痫药、某些抗生素等^[1,23,60-62]；物质滥用，如酒精、阿片类或大麻滥用可出现 EDS^[1,23]；兴奋性物质，如可卡因、苯丙胺、咖啡因等撤除或戒断可出现严重思睡^[63-64]。

在生理层面，EDS 最常被解释为与昼夜节律（生物钟）和睡眠不足（睡眠债）有关。

EDS 会随着睡眠剥夺和睡眠不足而增加，但也受视交叉上核活动的调节，视交叉上核作为生物钟发挥作用。然而，这种生物钟的效应在日间和夜间并不均匀，而是随着起床时间和入睡时间而延迟^[74]。具体而言，视交叉上核在下午和晚上促进觉醒（与体温升高相关），而生物钟在清晨促进睡眠（与体温下降相关），这是昼夜节律的作用。在健康人中，昼夜节律效应和睡眠债驱动效应之间的关系对日常功能有利。一旦一个人醒来，说明他们休息好了清醒过来了，因为他们没有睡眠债。随着一天时间的推移，他们的睡眠负债会增加，但由来自视交叉上核的促醒信号来补偿^[74]。第二个促进觉醒的信号可以使个体在下午保持清醒，即使他们已经清醒了好几个小时。到了晚上，情况正好相反。在前半夜，慢波睡眠中的睡眠质量较高，因为人们要补上他们每天的睡眠债，而在后半夜，人们因为温度进一步下降而继续睡眠。夜晚的第二部分具有较高比例的快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠，其受到生物钟的强调节^[75]。

生物钟失调和睡眠不足或紊乱会导致 EDS。这一过程在有倒时差的人、倒班工作者或生物钟延迟的人（被称为夜猫子）中表现得最显著。生物钟延迟在青春期很常见；人在深夜最清醒，因此，如果需要早起工作，他们将在日间的睡眠被剥夺，在早上最困。

在神经解剖学上，参与产生嗜睡的主要脑区包括丘脑（双侧病变，尤其是卒中导致的旁正中核病变）^[76]、下丘脑后部（如昏睡性脑炎中报告的），下丘脑分泌素和组胺能细胞位于该区域^[77]和脑干。丘脑病变与一种特殊的表型相关，这种表型有时被称为亚醒觉综合征。脑干内的区域，如腹外侧导水管周围灰质，已被证明通过抑制位于背外侧被盖核的谷氨酸能神经元来调节 REM 睡眠。这些脑干区域对猝倒和 REM 睡眠行为障碍的病理生理学很重要^[78]。

神经影像学研究支持了与嗜睡相关的特定大脑区域的作用。睡眠剥夺显示大脑局部葡萄糖代谢降低，特别是在丘脑、颞叶、前额叶和前扣带回皮质、基底节区和边缘区^[79]功能神经成像研究表明，EDS 与默认模式网络的活动增加有关，默认模式网络在清醒休息时最活跃，在目标导向任务时受到抑制。然而，神经影像学数据并不总是决定性的，因为大脑活动的变化也取决于嗜睡患者的行为丧失以及 EDS 的病因^[80]。

在神经化学层面，有几种神经递质参与睡眠调节，因此可能参与 EDS^[77]，但目前仅有部分 EDS 的神经生物学和神经机制被了解，且可能涉及许多神经化学和电生理回路^[81]。

控制觉醒和睡眠的脑回路依赖于快速神经递质，如谷氨酸和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric-acid，GABA），与经典的单胺能、胆碱能和肽能调节系统相关的对觉醒效应相反。GABA 能传递增加是目前使用的镇静催眠药（如苯二氮䓬类药物）最常见的作用方式。

驱动觉醒的单胺能神经元产生去甲肾上腺素、血清素、多巴胺或组胺。

除了多巴胺细胞之外，驱动觉醒的单胺能神经元之间具有相似的放电模式，觉醒时放电率高，非 REM 期放电率低，REM 期几乎没有放电率。

胆碱能系统在清醒和快速眼动睡眠时都是活跃的。

两种下丘脑神经肽系统，黑色素聚集激素和食欲肽，也在觉醒和 REM 的调节中起着至关重要的作用。

腺苷似乎是睡眠稳态的有效成分；腺苷在基底前脑的蓄积是一种长时间清醒的功能，并随着睡眠时间的延长而减少。

不同调查对象的患病率

Young^[82]综述欧美为主的普通人群的大样本流调资料，发现 EDS 的患病率为 2.5%~52.4%，两性患病率差异无统计学意义。

在年龄方面，青少年 EDS 的患病率最高，其次是老年人群和中青年人群。我国高质量流调资料相对缺乏，中国香港地区流调资料显示，6~18 岁儿童青少年人群 EDS 发生率为 29.2%。EDS 患病率伴随着青春期的到来快速增长，由青春前期的 19.8%，快速增长到青春期后期的 47.2%^[72]。美国一项调查显示，33% 的成人报告 EDS^[83]，通过访谈收集到青少年诉日间困倦者的比例高达 41.5%，其中达到睡眠增多症诊断标准者为 11.7%^[84]。

不同判断标准的患病率

如果以“是否存在睡眠增多”提问，获得的 EDS 患病率最低，在 0.3%~4.0% 之间；

以“日间频繁入睡或者出现睡眠发作”作为评价标准，中青年人群的患病率为 5%~10%，老年人群的患病率为 20%~30%；

如果以“感觉到困倦”为标准，则 EDS 的患病率为 10%~15%^[82]；EDS 合并功能损害的患病率为 15.6%^[85]。

在精神障碍方面，有纵向研究显示，EDS 与抑郁症之间有很强的相关性；在 EDS 儿童中父母报告的儿童焦虑、抑郁发生率增高，注意缺陷多动障碍等行为异常的发生率高于同龄人；有 EDS 的青少年成绩下降^[86]，焦虑、抑郁症状和自杀意念发生率增加^[87-88]。

美国全国健康和营养调查（National health and nutrition examination survey，NHANES）前瞻性观察 EDS 对成人心血管疾病病死率的影响，平均随访 8.3 年后，EDS 组心血管疾病死亡风险为无 EDS 组的 2.85 倍^[89]。

美国警方提供的资料显示，16.5% 的致命交通事故和 13.1% 的导致住院的事故与司机的 EDS 有关^[90]，每年由于困倦驾驶发生的车祸平均为 8.3 万例，造成超过 1000 人的死亡和 7 万多人受伤。